Peran HDL-Kolesterol dalam mencegah penyakit arteri koroner pada penderita diabetes

Oleh :  Prof dr John MF Adam  Sp PD
Pusat Diabetes dan Lipid Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Wahidin Sudirohusodo,
Sub Bagian Metabolik-Endokrin, Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin 
Makassar 


PENDAHULUAN
 

        Sejak lama dikenal tiga faktor resiko utama penyakit arteri koroner (PAK) yaitu merokok, hipertensi, dan hiperkolesterolemi atau hiper LDL-kolesterolemi. Ketiga faktor resiko ini dikenal sebagai faktor resiko yang dapat dicegah atau dapat dilakukan tindakan intervensi medik . Makin besar atau makin tinggi derajat setiap faktor resiko yang dimiliki seseorang maka makin besar pula kemungkinan orang tersebut akan mengalami Penyakit arteri koroner. adanya lebih dari satu faktor resiko yang ditemukan pada seseorang, makin bertambah besar pula resiko kemungkinan mengalami PAK.

       Dua faktor resiko utama lainnya yang dapat dicegah yang saat ini banyak mendapat perhatian adalah HDL-kolesterol yang rendah dan diabetes melitus. Berbeda dengan faktor resiko lainnya, kadar HDL-kolesterol berbanding terbalik dengan kemungkinan terjadinya Penyakit arteri koroner, dengan pengertian makin rendah kadar HDL-kolesterol makin besar kemungkinan seseorang mengalami PAK. Dengan kata lain HDL-kolesterol yang tinggi merupakan faktor proteksi terhadap kejadian Penyakit arteri koroner (PAK).

      Walaupun sejak lama secara epidemiologis diketahui ada hubungan antara rendahnya HDL-kolesterol plasma dengan meningkatnya kejadian PAK, kaitan erat antara hubungan rendahnya kadar HDL-kolesterol dan meningkatnya PAK baru dibuktikan pada penelitian Framingham. Penelitian pengamatan secara epidemiologi prospektif lainnya dalam skala besar menunjang hasil penelitian Framingham. Dari empat penelitian besar di Amerika Serikat yaitu The Framingham Study, Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT), Multiple Risk Factor Intervention Trial  (MRFIT), dan Lipid Research Clinics Follow-Up Study (LRCF), kesemuanya membuktikan bahwa ada hubungan terbalik antara kadar HDL-kolesterol plasma dengan kejadian Penyakit arteri koroner (PAK). Hubungan terbalik tersebut berlaku baik bagi pria maupun wanita, dan juga terhadap morbiditas maupun mortalitas PAK. Dari keempat penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa setiap kenaikan kadar HDL-kolesterol plasma sebesar 1 mg/dl dapat mengurangi resiko PAK sebesar 2% pada pria dan 3% pada wanita.

PERAN HDL-KOLESTEROL SEBAGAI ANTI-ATEROGENIK

   Sedikitnya ada empat mekanisme dimana HDL-cholesterol bersifat sebagai kardioprotektif yaitu :

a)  Sebagai “reverse cholesterol transport”
b)  Mencegah oksidasi LDL-kolesterol,
c)  Menurunkan kadar “adhesion proteins” seperti vascular cell adhesion 
     molecules, intercellular adhesion    molecules,   E-selectin, dan
d)  Meningkatkan fibrinolisis. 

     Efek kardioprotektif dari HDL-kolesterol terutama oleh karena sifatnya yang dapat mengangkut kolesterol ester dari jaringan, termasuk kolesterol yang sudah berada dalam makrofag, dan membawanya ke hati atau membawanya ke lipoprotein lainnya yang mengandung apolipoprotein B (apolipoprotei-B-containinglipoproteins) yaitu VLDL, IDL, dan LDL. “Nascent HDL” dibentuk dari hati dan usus, dan terutama terdiri atas fosolipid dan apolipoprotein A-1 dan sedikit sekali kolesterol. Oleh karena hanya sedikit mengandung kolesterol maka “nascent HDL” sanggup menarik kolesterol lebih banyak dari jaringan lain. Asam lemak bebas dari lecithin ditransfer ke kolesterol bebas di “nascent HDL” dengan bantuan lecithin-cholesterol acyl transferase. Akibatnya HDL akan mengandung kolesterol ester dan disebut HDL matang (mature HDL partcle). Kolesterol ester yang terkandung dalam HDL-kolesterol ini siap untuk di pindahkan  ke tempat lain, yaitu : 

a)  Sekitar 50% ke hati yang mempunyai reseptor HDL-kolesterol(dikenal dengan
     nama  reseptor  SR-B1),     
b)  Sisanya 50% kolesterol ester tersebut ditukarkan ke VLDL, IDL, dan LDL.

BAGAIMANA MENINGKATKAN KADAR HDL-KOLESTEROL

      Dari cara kerja HDL-kolesterol dan data epidemiologik jelas bahwa pencegahan terhadap PAK dari sisi dislipidemia jelas bukan hanya menurunkan LDL-kolesterol tetapi tidak kalah penting adalah bagaimana meningkatkan kadar HDL-kolesterol plasma. Oleh karena kadar HDL-kolesterol terutama ditentukan oleh a) kecepatan perlangsungan “reverse cholesterol transport”, b) katabolisme HDL-kolesterol, dan c) produksi apoA1, maka sasaran pengobatan terutama ditujukan kepada ketiga mekanisme tersebut.

    Dalam praktek meningkatkan kadar HDL-kolesterol dapat dengan a) cara non-farmakologis melalui perencanaan makan dan olah raga, dan b) obat-obatan. Dalam pelaksanaan terbukti sangat sulit untuk meningkatkan kadar HDL-kolesterol melalui cara non-farmakologis saja. Oleh karena itu dalam prakteknya selalu bersamaan dengan penggunanaan obat-obatan.  Obat-obatan yang dapat meningkatkan HDL-kolesterol adalah golongan fibrat, statin, dan asam nikotinik.
 

HASIL PENELITIAN DENGAN FIBRAT

     Keberhasilan pencegahan penyakit arteri koroner (PAK) dapat dibuktikan dengan dua cara yaitu dengan penelitian epidemiologik dan penelitian angiografik. Pada artikel ini akan dibahas beberapa hasil penelitian dengan fibrat baik angiografik maupun penelitian epidemiologik.

Lopid Coronary Angiography Trial

     Penelitian Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAST) mengikut sertakan sebanyak 395 penderita pasca CABG yang secara acak diberikan gemfibrozil sebayak 1200 mg/hari dan plasebo. Penelitian dilakukan selama 36 minggu, dan pemeriksaan angiografi dilakukan pada saat awal dan akhir penelitian. Hasil penelitian menyimpulkan bahwa gemfibrozil memperlambat memburuknya Penyakit arteri koroner dan juga mencegah lesi yang baru.

       Analisa lebih lanjut  dari data hasil penelitian LOCAST Syvanne M dkk, menemukan bahwa tiga jenis lipoprotein yang berperan terhadap perlangsungan PAK pada penderita pasca CABG yaitu VLDL-kolesterol (p < 0,005), dan  IDL-kolesterol (p < 0,002) yang mempunyai efek memperburuk penyakit , sedang HDL3-kolesterol mempunyai efek protektif (p < 0,001).  Makin tinggi kadar HDL3-kolesterol makin besar kemampuan mencegah PAK, sedang subklas  HDL-kolesterol lainnya tampaknya tidak mempunyai efek yang bermakna.

Diabetes Atherosclerotic Intervention Study

     Penelitian Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) adalah sutu penelitian angiografik yang ditujukan khusus untuk meneliti efek pengobatan lipoprotein terhadap kejadian PAK pada penderita diabetes melitus tipe 2 dengan menggunakan fenofibrat. Sebanyak 418 penderita diabetes melitus tipe 2 yang terkendali baik (HbA1c rata-rata adalah  < 7,5%) diikut sertakan pada penelitian ini, dan secara acak diberikan fenofibrat 200 mg/hari dan plasebo. Semua penderita mempunyai dislipidemi ringan dan disertai sedikitnya satu lesi arteri koroner. Pemeriksaan angiografi dilakukan pada awal dan akhir penelitian, lama penelitian sedikitnya tiga tahun.    

Kesimpulan dari penelitian ini adalah sebagai berikut :
a)  Fenofibrat menurunkan semua jenis lipid plasma secara meyakinkan 

     dibandingkan dengan plasebo.
b)  Dengan angiografi ternyata dapat mengurangi memburuknya penyakit arteri 

     koroner.

Penelitian epidemiologik

Helsinki Heart Study. 

       Helsinki Heart Study merupakan penelitian pencegahan primer PAK pertama yang menggunakan gemfibrozil. Penelitian ini dilakukan pada pria berumur 40-55 tahun tanpa PAK dengan menggunakan gemfibrozil 1200 mg/hari. Jumlah peserta sebanyak 4081 pria, dimana 2051 mendapat gemfibrozil dan 2030 plasebo, dan lamanya pengobatan selama lima tahun. Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui keberhasilan obat gemfibrozil terhadap PAK, khususnya kejadian infark miokard yang meninggal maupun yang hidup (fatal dan non-fatal myocardial infarction).

       Pada akhir lima tahun pengamatan ternyata kejadian risiko PAK pada kelompok gemfibrozil lebih rendah sebesar 34% (risk reduction). Perbedaan tersebut mulai terlihat pada tahun kedua dan semakin lama semakin besar.  Menurunnya kadar LDL-kolesterol dan total-kolesterol tidak terlalu besar, yaitu masing-masing 11% dan 10%, tetapi kadar trigliserid sangat menurun yaitu 35% dan HDL-kolesterol meningkat sangat meyakinkan yaitu 11%. Data ini memberi kesan  bahwa menurunnya kejadian PAK lebih berhubungan dengan meningkatnya HDL dan menurunnya trigliserid. 

      Pada mereka yang kadar HDL-kolesterol awal  < 35 mg/dl, pada akhir penelitian kadar HDL-kolesterol meningkat mencapai lebih dari 25%. Sebaliknya pada mereka dengan kadar HDL-kolesterol > 35 mg/dl, kenaikan HDL-kolesterol tidak terlalu menyolok.

RINGKASAN

     Baik hasil penelitian epidemiologik maupun angiografik membuktikan bahwa HDL-kolesterol bukan hanya dapat mencegah PAK tetapi juga dapat mengurangi ateroma yang sudah terbentuk, oleh karena itu bermanfaat baik sebagai pencegahan primer maupun sekunder. Hasil penelitian Helsinki Heart Study telah membuktikan bahwa pemberian gemfibrozil  dengan meningkatkan kadar HDL-kolesterol sebesar 11% dapat mencegah angka kejadian maupun kematian PAK sebagai pencegahan primer.

   Dengan ditemukannya reseptor HDL-kolesterol diharapkan terapi terhadap meningkatkan kadar HDL-kolesterol dapat merupakan era baru terhadap pencegahan PAK.

DAFTAR RUJUKAN

1.  Rifkin BM. High density lipoprotein cholesterol and coronary artery disease : 
     Surveyof the evidence.Am J Cardiol 1990;66:3A-6A.


2.  Gordon T, Castelli WP, Hjortland MCC, Kannel WB, Dawber TR. High 
     density lipoprotein as a propective factor against coronary heart disease:
     the Framingham Study. Am J Med 1977;62:707-714.


3. Kwiterovich OP,Jr.The metabolic Pathways of High-Density Lipoprotein, 
    Low-Density Lipoprotein, and Triglycerides: A Current 
    Review.Am J Med 2000;86:5L-10L.


4. Syvanne M, NieminenMS, Frick MH, Kauma H, Majahalne S, Virtanen V, 
    Desaniemi YA, Pasternack A, Ehnholm C,       Taskinen M-R, for the Lopid 
    Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Circulation 
    1998;98:1993-1999.


5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC et al:High-density lipoprotein as a 
    protective factor against coronary heart    disease. Am J Med. 1977;62:707-714.


6. Brown WV. Clinical trials including an update on the Helsinki Heart Study. 
    Am J Cardiol. 1990;66:11A-15A.


7. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, 
    Linares E, Schaefer EJ, Schectman G,       Wilt TJ, Witles J. for the Veterans 
    Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trail Study Group. 
    Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men 
    with low levels of high-density       lipoprotein choleseterol. 
    N Engl J Med. 1999;341:410-418.


8 . Sacks FM, Pfeffer MA, Moye La et al. For the Cholesterol and Recurrent Events 
     Trial Investigators; The effect of    pravastation on coronary events 
     after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. 
     New  Engl J Med 1996;335:1001-9.