Kepala Sub-Bagian Endokin-Metabolik Bagian Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasnuddin
PENDAHULUAN
Walaupun belum ada kesepakatan mengenai kriteria diagnosis sindroma metabolik, hampir semua definisi mencantumkan obesitas khususnya obesitas sentral, dan dislipidemi sebagai bagian dari sindroma tersebut. Disepakati juga bahwa resistensi insulin merupakan kelainan dasar terjadinya sindroma metabolik. Resistensi insulin adalah keadaan dimana kerja insulin di jaringan perifer mengalami hambatan, sehingga sel beta akan melepaskan jumlah insulin yang lebih banyak dengan tujuan untuk mempertahankan kadar glukosa plasma agar dalam batas normal. Oleh karena itu walaupun tidak seluruhnya tepat, tetapi resistensi insulin hampir selalu dikaitkan dengan obesitas sentral.
Sindroma metabolik saat ini diterima sebagai suatu faktor risiko penyakit jantung koroner, bahkan dianggap lebih berbahaya dibandingkan dengan faktor risiko penyakit jantung koroner klasik, seperti hanya hipertensi, dislipidemi, bahkan diabetes melitus. Dislipidemi pada sindroma metabolik mempunyai gambaran klasik sebagai akibat adanya resistensi insulin yaitu kolesterol - HDL rendah, dan trigliserid serum yang tinggi. Walaupun NCEP-ATP III mencantumkan kolesterol - LDL sebagai sasaran utama dalam penatalaksanaan dislipidemi, peran trigliserid tinggi dan kolesterol - HDL rendah dalam kejadian aterosklerosis tidak dapat diragukan lagi. Hasil penelitian telah membuktikan bahwa meningkatkan kadar kolesterol - HDL sebesar 1 mg/dl dapat mencegah kejadian penyakit jantung koroner sebesar 2% pada pria dan 3% pada wanita. Selain itu meningkatnya kadar trigliserid akan merubah bentuk kolesterol - LDL dari bentuk yang besar menjadi bentuk yang kecil dan padat yang lebih bersifat aterigenik. Dengan kata lain dalam penatalaksanaan dislipidemi perlu juga diperhatikan kelainan trigliserid dan kolesterol - HDL sebagai bagian dari pencegahan penyakit jantung koroner.
Pada artikel ini akan dibahas mengenai patogenesis dislipidemi pada sindroma metabolik, kaitannya dengan penyakit jantung koroner, dan penatalaksanaannya.
METABOLISME LIPOPROTEIN
Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur utama yaitu jalur metabolisme eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol - LDL dan trigliserid, sedang jalur reverse chlesterol transport khusus mengenai metabolisme kolesterol - HDL.
Jalur metabolisme eksogen
Makanan berlemak yang kita makan terdiri atas trigliserid dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usus halus yang berasal dari makanan maupun yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserid dan kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserid akan diserap sebagai asam lemak bebas sedang kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usus halus asam lemak bebas akan dirubah lagi menjadi trigliserid, sedang kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotrein yang dikenal dengan kilomikron.
Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas (free fatty acid (FFA) = non-esterified fatty acid (NEFA). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukkan trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trilgiserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati.
Jalur metabolisme endogens
Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi, trigliserid di VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolesterol - LDL. Tetapi sebagian dari kolesterol - LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger–A (SR-A) di makrofag dinding pembuluh darah arteri dan akan menjadi sel busa (foam cell). Makin banyak kadar kolesterol - LDL dalam plasma, makin banyak yang akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di LDL. Beberapa hal yang mempengaruhi tingkat oksidasi seperti:
- meningkatnya jumlah LDL kecil padat (small dense LDL) Sindroma metabolik saat ini diterima sebagai suatu faktor risiko penyakit jantung koroner, bahkan dianggap lebih berbahaya dibandingkan dengan faktor risiko penyakit jantung koroner klasik, seperti hanya hipertensi, dislipidemi, bahkan diabetes melitus. Dislipidemi pada sindroma metabolik mempunyai gambaran klasik sebagai akibat adanya resistensi insulin yaitu kolesterol - HDL rendah, dan trigliserid serum yang tinggi. Walaupun NCEP-ATP III mencantumkan kolesterol - LDL sebagai sasaran utama dalam penatalaksanaan dislipidemi, peran trigliserid tinggi dan kolesterol - HDL rendah dalam kejadian aterosklerosis tidak dapat diragukan lagi. Hasil penelitian telah membuktikan bahwa meningkatkan kadar kolesterol - HDL sebesar 1 mg/dl dapat mencegah kejadian penyakit jantung koroner sebesar 2% pada pria dan 3% pada wanita. Selain itu meningkatnya kadar trigliserid akan merubah bentuk kolesterol - LDL dari bentuk yang besar menjadi bentuk yang kecil dan padat yang lebih bersifat aterigenik. Dengan kata lain dalam penatalaksanaan dislipidemi perlu juga diperhatikan kelainan trigliserid dan kolesterol - HDL sebagai bagian dari pencegahan penyakit jantung koroner.
Pada artikel ini akan dibahas mengenai patogenesis dislipidemi pada sindroma metabolik, kaitannya dengan penyakit jantung koroner, dan penatalaksanaannya.
METABOLISME LIPOPROTEIN
Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur utama yaitu jalur metabolisme eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol - LDL dan trigliserid, sedang jalur reverse chlesterol transport khusus mengenai metabolisme kolesterol - HDL.
Jalur metabolisme eksogen
Makanan berlemak yang kita makan terdiri atas trigliserid dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usus halus yang berasal dari makanan maupun yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserid dan kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserid akan diserap sebagai asam lemak bebas sedang kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usus halus asam lemak bebas akan dirubah lagi menjadi trigliserid, sedang kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotrein yang dikenal dengan kilomikron.
Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas (free fatty acid (FFA) = non-esterified fatty acid (NEFA). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukkan trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trilgiserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati.
Jalur metabolisme endogens
Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi, trigliserid di VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolesterol - LDL. Tetapi sebagian dari kolesterol - LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger–A (SR-A) di makrofag dinding pembuluh darah arteri dan akan menjadi sel busa (foam cell). Makin banyak kadar kolesterol - LDL dalam plasma, makin banyak yang akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di LDL. Beberapa hal yang mempengaruhi tingkat oksidasi seperti:
seperti pada diabetes melitus
- kadar kolesterol - HDL, makin tinggi kadar kolesterol - HDL
akan bersifat protektif terhadap oksidasi LDL.
Jalur reverse cholesterol transport
HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein (apo) A, C dan E; dan disebut HDL - nascent. HDL - nascent berasal dari usus halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. HDL nascent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi HDL dewasa yang berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol bebas di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke permukaan membran sel makrofag oleh suatu pengangkut (transporter) yang disebut adenosine triphosphate-binding cassette transporter-1 atau disingkat ABC-1.
Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor class B type 1 dikenal dengan SR-B1. Jalur kedua adalah kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “penyerap” kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati.
HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein (apo) A, C dan E; dan disebut HDL - nascent. HDL - nascent berasal dari usus halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. HDL nascent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi HDL dewasa yang berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol bebas di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke permukaan membran sel makrofag oleh suatu pengangkut (transporter) yang disebut adenosine triphosphate-binding cassette transporter-1 atau disingkat ABC-1.
Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor class B type 1 dikenal dengan SR-B1. Jalur kedua adalah kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “penyerap” kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati.
METABOLISME LIPID PADA RESISTENSI INSULIN / SINDROMA METABOLIK
Trigliserid dalam jaringan lemak (adiposa) maupun dalam darah (yaitu VLDL dan IDL) akan mengalami hidrolisis menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Proses hidrolisis ini terjadi oleh karena adanya enzim triglyiseride lipase. Terdapat tiga jenis enzim triglyiseride lipase yaitu lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat pada endotelium vaskular dan berfungsi memecah trigliserid dari lipoprotein kaya trigliserid dalam plasma yaitu VLDL dan IDL. Enzim triglyseride lipase kedua terdapat dalam jaringan lemak oleh karena itu disebut hormon sensisitive lipase (HSL) dan berfungsi memecah simpanan trigliserid dalam jaringan adipose bila diperlukan sebagai sumber energi. Hormon triglyceride lipase (HL) ketiga adalah yang terdapat di hati disebut hepatic lipase.
Kerja enzim hormon sensitive lipase sangat tergantung dari kadar insulin plasma, dengan pengertian pada keadaan normal kadar insulin plasma yang normal akan menghambat kerja hormon tersebut.
Dalam keadaan normal tubuh menggunakan glukosa sebagai sumber energi. Pada keadaan dimana terjadi resistensi insulin, hormon sensitive lipase akan bekerja lebih aktif sehingga terjadi lipolisis trilgiserid intraseluler. Keadaan ini akan menghasilkan asam lemak bebas yang berlebihan. Asam lemak bebas akan memasuki aliran darah, sebagian akan digunakan sebagai sumber energi dan sebagian akan dibawa ke hati sebagai bahan baku pembentukan trigliserid. Di hati asam lemak bebas akan menjadi trigliserid kembali dan menjadi bagian dari VLDL. Oleh karena itu, VLDL yang dibentuk pada keadaan resistensi insulin akan sangat kaya akan trigliserid disebut juga VLDL kaya trigliserid atau VLDL besar (enriched trilglyseride VLDL = large VLDL).
Dalam sirkulasi trigliserid yang banyak di VLDL akan bertukar dengan kolesterol ester dari kolesterol - LDL. Hal mana akan menghasilkan LDL yang kaya akan trigliserid tetapi kurang kolesterol ester (cholesterol ester depleted LDL). Trigliserid yang dikandung oleh LDL akan dihidrolisis oleh enzim hepatic lipase yang meningkat pada resistensi insulin, sehingga menghasilkan LDL yang kecil tetapi padat, yang dikenal dengan LDL kecil padat (small dense LDL). Partikel LDL kecil padat ini sifatnya mudah teroksidasi oleh karena itu sangat aterogenik. Dapat dimengerti pada penderita sidroma metabolik dan diabetes melitus mudah mengalami penyakit jantung koroner.
Trigliserid VLDL besar juga dipertukarkan dengan kolesterol ester dari HDL dan menghasilkan HDL miskin kolesterol ester tapi kaya trigliserid. HDL yang bentuk demikian menjadi lebih mudah dikatabolisme oleh ginjal sehingga jumlah HDL dalam plasma menurun. Pada keadaan resistensi insulin juga terjadi ketidak-mampuan kerja enzim lipoprotein lipase endotelium yang mengakibatkan klirens VLDL dari plasma menjadi lebih lambat, dengan kata lain VLDL plasma meningkat. Oleh karena itu pada resistensi insulin terjadi kelainan profil lipid yang khas berupa kadar trigliserid tinggi, kolesterol - HDL rendah dan meningkatnya subfraksi LDL kecil padat, dikenal dengan nama fenotipe lipoprotein aterogenik atau trias lipid.
PILIHAN OBAT UNTUK DISLIPIDEMI SINDROMA METABOLIK
Trias lipid yang merupakan sifat khas dislipidemi sindroma metabolik ternyata mempunyai risiko kardiovaskuler yang lebih besar dibandingkan dengan faktor risiko lipid klasik yaitu meningginya kolesterol - LDL saja. Hal ini memberikan masalah bagi para klinisi untuk memilih obat lipid yang tepat untuk memperbaiki kondisi dislipidemi yang bersifat dislipidemi campuran. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III pada tahun 2001, menentukan bahwa sasaran fraksi lipid yang harus menjadi prioritas pengobatan adalah kolesterol - LDL. Sesuai dengan kesepakatan NCEP ATP III penderita dislipdemi dikelompokkan dalam tiga kategori sesuai dengan sasaran kolesterol - LDL yang ingin dicapai (tabel 1). Hasil penelitian terakhir seperti Heart Protection Study dan Collaborative Atorvastatin Siabetes Study (CARDS) telah membuktikan bahwa pada penderita dengan risiko tinggi penyakit jantung koroner seperti diabetes melitus, kolesterol - LDL perlu diturunkan sampai mencapai 70 mg/dl.
(tabel 1)
Kelompok risiko Sasaran kolesterol - LDL (mg/dL)
---------------------------------------------------------------------------------------------
Risiko tinggi
PJK atau yang disamakan < 100
Faktor risiko multipel
(kurang lebih 2 Faktor risiko) < 130
Risiko rendah
(0 –1 faktor risiko) < 160
ket : maksud yang disamakan diatas ialah penyakit diabetes melitus, pasca strok, penyakit arteri perifer. ke 3 penyakit ini termasuk juga dalam kategori 1 selain PJK.
Hasil penelitian membuktikan bahwa penderita sindroma metabolik merupakan kelompok risiko tinggi penyakit jantung koroner. Sejauh ini belum ada kesepakatan mengenai penatalaksanaan dislipidemi pada penderita sindroma metabolik. Menurut kesepakatan National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III , sindroma metabolik adalah sasaran pengobatan sekunder sesudah kolesterol - LDL. Hanya pada mereka yang kadar trigliserid sangat tinggi maka golongan fibrat merupakan obat pilihan pertama. Sampai saat ini belum ada penelitian secara langsung mepalorkan apakah penurunan kadar lipid serum pada penderita sindroma metabolik dapat bermanfaat menurunkan kejadian penyakit kardiovaskuler.
Manfaat statin
Dalam banyak hal penderita diabetes melitus tipe 2 mempunyai kemiripan dengan penderita sindroma metabolik baik dari sisi profil tubuh yang umumnya obes, juga dari profil serum lipid. Oleh karena itu beberapa peneliti menganalisa beberapa hasil uji kilinik yang melibatkan penderita diabetes melitus tipe 2 baik yang menggunakan statin maupun fibrat. Hasil posthoc analisa dari beberapa penelitian dengan statin yang melibatkan penderita diabetes melitus tipe 2 seperti Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) , Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Heart Disease (LIPID) dan Cholestrol and Recurrent Event Trial (CARE) , Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) , kesemuanya menunjukkan bahwa pemberian statin sangat bermanfaat menurunkan kejadian penyakit jantung koroner pada pendrita diabetes melitus tipe 2.
Dua penelitian prospektif khusus pada penderita diabetes melitus tipe 2 yaitu Heart Protection Study dan Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) masing-masing menggunakan simvastatin 40 mg dan atorvastatin 10 mg membuktikan bahwa pemberian statin sangat bermanfaat untuk pencegahan kardiovaskuler pada penderita diabetes melitus tipe 2. Pada kedua penelitian tersebut, kadar kolesterol - LDL bahkan dapat diturunkan sampai 60 – 70 mg/dl. hasil penelitian ini membuktikan bahwa pemberian statin sangat menguntungkan untuk pencegahan penyakit jantung koroner pada diabetes melitus tipe 2 . Mengingat dislipidemi pada diabetes melitus sama halnya dengan dislipidemi pada sindroma metabolik, dapat ditarik kesimpulan bahwa statin dapat bermanfaat untuk pencegahan penyakit jantung koroner pada mereka dengan sindroma metabolik.
Manfaat fibrat
Mekanisme utama fibrat adalah meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga kadar trigliserid plasma akan menurun dan kolesterol - HDL meningkat. Secara umum kolesterol - HDL meningkat sebesar 15%. Keberhasilan dengan golongan fibrat telah diperlihatkan pada penelitian Veterans Affair High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) dan Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Baik penelitian VA-HIT maupun DAIS membuktikan bahwa gologan fibrat menaikkan kolesterol - HDL dan dapat mencegah kejadian penyakit jantung koroner .
Manfaat asam nikotinik
Asam nikotinik pertama kali diperkenalkan sebagai obat hipolipidemik pada tahun 1955. Oleh karena efek samping yang banyak maka obat ini kurang digunakan. Barulah pada tahun l998 FDA memberikan izin untuk menggunakan asam nikotinik bentuk lepas lambat (extended release) yaitu Niaspan. Asam nikotinik bekerja melalui tiga jalur yaitu menekan pelepasan asam lemak dari jaringan lemak, menurunkan sintesa trigliserid di hati, dan menekan katabolisme ApoA-I. Dengan demikian kadar kolesterol - LDL, trigliserid. dan subfraksi kolesterol - LDL kecil padat menurun, sedang kadar kolesterol - HDL meningkat.
OBAT LIPID TUNGGAL ATAU KOMBINASI
Hasil penelitian Heart Protection Study dan CARDS memberikan satu kesimpulan yang sama bahwa pada mereka dengan risiko tinggi seperti diabetes melitus menurunkan kadar kolesterol - LDL sampai 70 mg/dl dengan statin memberikan manfaat yang cukup besar untuk pencegahan penyakit jantung koroner. Penelitian VA-HIT dengan gemfibrozil membuktikan bahwa menaikkan kolesterol - HDL sebesar 6% tanpa perubahan pada kadar kolesterol - LDL memberikan manfaat pencegahan penyakit jantung koroner. Hasil penelitian angiografif arteri koroner pada penelitian DAIS dengan fenofibrat juga memperlihatkan perbaikan sumbatan arteri koroner. Dari hasil penelitian diatas dapat disimpulkan bahwa menurunkan kolesterol - LDL sama untungnya dengan meningkatkan kolesterol - HDL.
Semua obat golongan statin selain mempunyai kemampuan kuat menurunkan kolesterol, juga dapat menurunkan kadar trgliserid dan meningkatkan kolesterol - HDL. Makin besar dosis statin makin besar efek perbaikan serum lipid. Pada umumnya dosis statin sampai 40 mg/hari dianggap aman, tetapi dosis yang lebih tinggi akan memberikan efek toksik yang lebih besar. Penderita dengan sindroma metabolik pada umumnya mempunyai profil serum lipid campuran yaitu kadar kolesterol - LDL tinggi, trigliserid tinggi, dan kolesterol - HDL rendah. Dengan tetap berpedoman pada NCEP ATP III dan mempertimbangkan profil lipid pada sindroma metabolik maka ada dua pilihan pendekatan penatalaksanaan dislipidemi sindroma metabolik yaitu menggunakan statin dengan dosis yang lebih aggresif / tinggi atau dosis statin rendah tetapi kombinasi dengan obat lain.
Pada saat ini ada kecendrungan untuk memilih menggunakan obat lipid kombinasi. Kombinasi dua obat dalam satu tablet (fixed combination) sudah dipasarkan , seperti kombinasi lovastatin-Niaspan dikenal dengan Advicor dan kombinasi statin-ezetimibe yang dipasarkan dengan nama Vytorin. Kombinasi lovastatin – Niaspan (advicor) ternyata sangat menguntungkan oleh karena kadar kolesterol – LDL akan sangat menurun, sedang kadar kolesterol – HDL sangat meningkat.
Manfaat statin
Dalam banyak hal penderita diabetes melitus tipe 2 mempunyai kemiripan dengan penderita sindroma metabolik baik dari sisi profil tubuh yang umumnya obes, juga dari profil serum lipid. Oleh karena itu beberapa peneliti menganalisa beberapa hasil uji kilinik yang melibatkan penderita diabetes melitus tipe 2 baik yang menggunakan statin maupun fibrat. Hasil posthoc analisa dari beberapa penelitian dengan statin yang melibatkan penderita diabetes melitus tipe 2 seperti Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) , Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Heart Disease (LIPID) dan Cholestrol and Recurrent Event Trial (CARE) , Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) , kesemuanya menunjukkan bahwa pemberian statin sangat bermanfaat menurunkan kejadian penyakit jantung koroner pada pendrita diabetes melitus tipe 2.
Dua penelitian prospektif khusus pada penderita diabetes melitus tipe 2 yaitu Heart Protection Study dan Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) masing-masing menggunakan simvastatin 40 mg dan atorvastatin 10 mg membuktikan bahwa pemberian statin sangat bermanfaat untuk pencegahan kardiovaskuler pada penderita diabetes melitus tipe 2. Pada kedua penelitian tersebut, kadar kolesterol - LDL bahkan dapat diturunkan sampai 60 – 70 mg/dl. hasil penelitian ini membuktikan bahwa pemberian statin sangat menguntungkan untuk pencegahan penyakit jantung koroner pada diabetes melitus tipe 2 . Mengingat dislipidemi pada diabetes melitus sama halnya dengan dislipidemi pada sindroma metabolik, dapat ditarik kesimpulan bahwa statin dapat bermanfaat untuk pencegahan penyakit jantung koroner pada mereka dengan sindroma metabolik.
Manfaat fibrat
Mekanisme utama fibrat adalah meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga kadar trigliserid plasma akan menurun dan kolesterol - HDL meningkat. Secara umum kolesterol - HDL meningkat sebesar 15%. Keberhasilan dengan golongan fibrat telah diperlihatkan pada penelitian Veterans Affair High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) dan Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Baik penelitian VA-HIT maupun DAIS membuktikan bahwa gologan fibrat menaikkan kolesterol - HDL dan dapat mencegah kejadian penyakit jantung koroner .
Manfaat asam nikotinik
Asam nikotinik pertama kali diperkenalkan sebagai obat hipolipidemik pada tahun 1955. Oleh karena efek samping yang banyak maka obat ini kurang digunakan. Barulah pada tahun l998 FDA memberikan izin untuk menggunakan asam nikotinik bentuk lepas lambat (extended release) yaitu Niaspan. Asam nikotinik bekerja melalui tiga jalur yaitu menekan pelepasan asam lemak dari jaringan lemak, menurunkan sintesa trigliserid di hati, dan menekan katabolisme ApoA-I. Dengan demikian kadar kolesterol - LDL, trigliserid. dan subfraksi kolesterol - LDL kecil padat menurun, sedang kadar kolesterol - HDL meningkat.
OBAT LIPID TUNGGAL ATAU KOMBINASI
Hasil penelitian Heart Protection Study dan CARDS memberikan satu kesimpulan yang sama bahwa pada mereka dengan risiko tinggi seperti diabetes melitus menurunkan kadar kolesterol - LDL sampai 70 mg/dl dengan statin memberikan manfaat yang cukup besar untuk pencegahan penyakit jantung koroner. Penelitian VA-HIT dengan gemfibrozil membuktikan bahwa menaikkan kolesterol - HDL sebesar 6% tanpa perubahan pada kadar kolesterol - LDL memberikan manfaat pencegahan penyakit jantung koroner. Hasil penelitian angiografif arteri koroner pada penelitian DAIS dengan fenofibrat juga memperlihatkan perbaikan sumbatan arteri koroner. Dari hasil penelitian diatas dapat disimpulkan bahwa menurunkan kolesterol - LDL sama untungnya dengan meningkatkan kolesterol - HDL.
Semua obat golongan statin selain mempunyai kemampuan kuat menurunkan kolesterol, juga dapat menurunkan kadar trgliserid dan meningkatkan kolesterol - HDL. Makin besar dosis statin makin besar efek perbaikan serum lipid. Pada umumnya dosis statin sampai 40 mg/hari dianggap aman, tetapi dosis yang lebih tinggi akan memberikan efek toksik yang lebih besar. Penderita dengan sindroma metabolik pada umumnya mempunyai profil serum lipid campuran yaitu kadar kolesterol - LDL tinggi, trigliserid tinggi, dan kolesterol - HDL rendah. Dengan tetap berpedoman pada NCEP ATP III dan mempertimbangkan profil lipid pada sindroma metabolik maka ada dua pilihan pendekatan penatalaksanaan dislipidemi sindroma metabolik yaitu menggunakan statin dengan dosis yang lebih aggresif / tinggi atau dosis statin rendah tetapi kombinasi dengan obat lain.
Pada saat ini ada kecendrungan untuk memilih menggunakan obat lipid kombinasi. Kombinasi dua obat dalam satu tablet (fixed combination) sudah dipasarkan , seperti kombinasi lovastatin-Niaspan dikenal dengan Advicor dan kombinasi statin-ezetimibe yang dipasarkan dengan nama Vytorin. Kombinasi lovastatin – Niaspan (advicor) ternyata sangat menguntungkan oleh karena kadar kolesterol – LDL akan sangat menurun, sedang kadar kolesterol – HDL sangat meningkat.
DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. Obesity: Preventing and
managing the global epidemic. Report of a WHO
Consultation. World Health Organization, Geneva 1999 (Tech
Rep Ser 894)
2. eExecutive summary of the third report of the National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;
285: 2486-2497
3. Balbakau B, Charles MA. Comment on the Provosional report
from the WhO consultation. European Group for the Study of
Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999; 16: 442 – 443.
4. Shepherd J. Eur Heart J Supplements 2001;3(Suppl E):E2-E5
5. Kwiterovich PO, Jr. The metabolic pathways of high-density
lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: A
current review. Am J Cardiol 2000; 86: 5L-10L
6. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering
with simvastatin in 5963 people with diabetes:
a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2003; 361:
2005–2016
7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil
HAW, Livingtone SJ, Thomasan MJ, Mackness M, Menys VC,
Fuller JH, on behalf of the CARDS investigators. Primary
prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in
type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS): multicenter randomized placebo –
controlled trial. Lancet 2004; 364: 685 – 696.
8. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG,
Thorgeirsson G, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
Group. Cholesterol lowering with simvastatin improves
prognosis of diabetic patients with coronary heart]
disease. A Subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614–620
9. Keech A, Colquhoun D, Best J, Kirby A, Simes RJ, Hunt D,
Hague W, Beller E, Arulchelvam M, Baker J, Tonkin A, the
LIPID Study Group. Secondary prevention of
cardiovascular events with long-term pravastatin in
patients with diabetes or impaired fasting glucose: result
from the LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26: 2713 – 2721
10. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, Maoye LA, Howard BV,
Howard WJ, Davis BR, Cole TG, Pfeffer MA, Braunwald E.
Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in
diabetic and glucose–intolerant myocardial infraction
survivors with average cholesterol levels. Subgroup analyses
in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial.
Circulation 1998; 98: 2513–2519
0 komentar:
Posting Komentar