Peranan radikal bebas dalam menyebabkan komplikasi vaskuler pada diabetes melitus

Oleh : Prof. dr Harsinen Sanusi SpPD
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran UNHAS

Makassar, Indonesia




PENDAHULUAN

Komplikasi kronik diabetes melitus tipe 2 meliputi :

1. komplikasi kronik mikroangiopati diabetik yang terdiri dari
   retinopati diabetik dan nefropati diabetik dan
2. Makroangiopati diabetik yang terdiri dari Penyakit Jantung 
   koroner (PJK), Stroke dan Penyakit  Vaskuler Perifer.

   Komplikasi makroangiopati yang biasa disebut sebagai penyakit vaskuler diabetik merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada diabetes tipe 2. Penderita DM tipe 2 mempunyai risiko kematian 2 sampai 4 kali akibat penyakit kardiovasklular dan stroke. Kenaikan resiko ini sudah terjadi sebelum diabetes manifest dan prognosis penderita DM tipe 2 yang mendapat penyakit jantung koroner lebih jelek dari nondiabetes.

   Peranan hiperglikemia pada komplikasi mikroangiopati diabetik sudah sangat jelas dan tidak diragukan lagi, akan tetapi peranan hiperglikemia pada makroangiopati diabetik masih kontroversi.

  Bertitik tolak dari hasil-hasil studi DCCT dan UKPDS dapat disimpulkan bahwa ada hubungan bermakna antara kontrol hiperglikemia atau HbA1c dengan komplikasi mikroangiopati dan makroangiopati diabetik. Namun khusus pada makroangiopati diabetik ternyata hanya 60% penderita DM tipe 2 berhasil dapat dicegah dari komplikasi makroangiopati dengan kontrol glikemik yang optimal sedang 40% masih mengalami komplikasi makroangiopati diabetik. Hal ini menjadi pertanyaan apakah ada faktor lain sebagai pencetus adanya makroangiopati diabetik tersebut. Apakah  stres oksidatif mendahului atau mengikuti hiprerinsulinemia, hal ini belum diketahui secara pasti.

   Dalam keadaan metabolisme normal maka radikal bebas akan dinetralisir  secara fisiologis tetapi pada diabetes melitus dimana metabolisme glukosa terganggu maka pembentukan radikal bebas akan meningkat.  Produksi radikal bebas berkaitan dengan kenaikan  glukosa plasma dan terjadi melalui beberapa cara antara lain glikasi yang labil, mekanisme auto – oksidatif, dan aktifasi Polyol Pathway intraseluler.

   Akhir-akhir ini terbukti bahwa kerusakan tidak hanya terjadi pada protein akan tetapi  juga material genetik seperti lemak dan asam inti.

Radikal Bebas dan Disfungsi Endotel

   Radikal bebas adalah suatu senyawa atau molekul yang mengandung satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan dalam orbitalnya, dapat berdiri sendiri sehingga sangat tidak stabil dan sangat reaktif dan mempengaruhi sel atau jaringan sekitarnya. Radikal bebas secara elektris dapat netral, bermuatan negatif atau positif.

   Radikal bebas yang berat molekulnya rendah sangat reaktif oleh karena itu umurnya sangat singkat.  Walaupun radikal bebas umumnya potensil merusak namun sebagian dari mereka esensial untuk reaksi metabolisme intraseluler, fungsi fagositik sel tubuh serta transduksi sinyal.

   Peranan radikal bebas dalam menyebabkan komplikasi vaskuler pada diabetes melitus karena radikal bebas dapat merupakan penyebab dari awal kerusakan sel khususnya pada sel endotel.

   Dikenal beberapa macam radikal bebas antara lain anion superoksida , radikal hidroksil (OH-). Senyawa radikal bebas merupakan oksidan yang sangat kuat, tidak stabil, dan sifatnya sangat reaktif karena elektron yang tidak berpasangan tersebut mempunyai kecenderungan untuk menarik elektron dan molekul lain yang berdekatan. Hal mana menimbulkan reaksi berantai yang dapat menghasilkan radikal bebas baru.

   Radikal bebas mempunyai derajat kekuatan yang berbeda satu dengan lainnya, misalnya radikal hidroksil memiliki reaktivitas sangat tinggi sehingga sangat berbahaya.

   Senyawa radikal bebas dapat mengganggu integritas sel serta dapat bereaksi dengan komponen-komponen sel baik komponen struktural (misalnya molekul lipoprotein penyusun membran sel) maupun komponen fungsional (enzim dan DNA) sehingga dapat menimbulkan kerusakan/kematian sel.

   Pada penderita diabetes melitus terdapat gangguan dan peningkatan radikal bebas akan menyebabkan penyerangan radikal bebas terhadap jaringan. Keadaan ini dikenal dengan istilah stres oksidatif.

    Nitric oxida (NO) berperan sebagai signal kunci pada beberapa fungsi fisiologis seperti neurotransmisi pada sistim saraf sentral dan perifer, pertahanan imunitas terhadap infeksi mikroorganisme dan modulasi irama vaskuler. Modulasi irama vaskuler dilaksanakan oleh endotel melalui sintesis dan pelepasan NO yang dihasilkan oleh endotel, disentesis dari L-argenin dengan bantuan enzim NO sintase (NOS). Pada sintesis ini L-argenin mula-mula akan dihidrolisis menjadi hasil antara N-hidroksil –L-argenin dan kemudian teroksidasi menghasilkan NO dan sitrulin.
  

  Nitric oxide akan mengaktivasi guanilatsiklase yang mengakibatkan terbentuknya GMP siklik (cGMP) dan menyebabkan relaksasi sel otot polos dari dinding vaskuler. Produksi NO distimulasi  oleh aktifitas fisik, asetilkolin, estradiol bradikinin atau ADP yang juga dilepaskan oleh endotel. Selain itu fungsi NO menghambat adhesi dan agregasi trombosit pada endotel serta menurunkan adhesi monosit pada endotel dan ekspresi MCP-1 sehingga mengurangi rekrutmen monosit pada tahap awal aterosklerosis. NO juga berperan menghambat migrasi dan proliferasi otot polos.

   Pada keadaan abnormal proses relaksasi vaskuler yang dipengaruhi oleh endotel terganggu akibat peningkatan degradasi Nitric oxide (NO) dari endotel atau penurunan ekspresi dan fungsi NOS. 

 
   NO dapat berinteraksi dengan stres oksidatif dengan demikian dapat berperan sebagai molekul anti aterogenik dan anti inflamasi. Dengan demikian peningkatan produksi NO akan mengurangi dampak stres oksidatif dan mencegah kematian sel yang dirangsang oleh sitokin inflamasi TNF alfa. Sebaliknya peningkatan stres oksidatif akan menurunkan ketersediaan biologis NO dan menyebabkan disfungsi sel endotel.

   Stres oksidatif adalah tidak lain oksigen yang mengandung radikal bebas (reactive oxygen species) yang merupakan sumber utama radikal bebas jaringan yang rusak pada organisme aerobik.

   Selain peranan oksidans pada kerusakan sel endotel yang tahap lanjut kerusakan vaskuler yang berakhir dengan aterosklerosis, radikal bebas juga  merangsang  oksidasi terhadap LDL. Oksidasi LDL terbentuk dalam dinding arteri seperti endotel, sel otot polos, monosit-makrofag. Pada diabetes dengan hiperglikemia oksidasi LDL meningkat dapat disebabkan LDL dalam sirkulasi meningkat karena glikosilasi lipoprotein non enzimatik sehingga mudah terjadi oksidasi. Glikosilasi menghasilkan radikal bebas yang menyebabkan stres oksidatif. LDL kecil dan padat (small dense LDL) meningkat pada diabetes  dan resistensi insulin.

Radikal Bebas dan Makroangiopati Diabetik

   Keadaan radikal bebas yang meningkat pada diabetes  menyebabkan gangguan sel endotel yang pada tahap lanjut  meningkatkan lipid peroksidase. Selanjutnya  terjadi reaksi berantai yang memutuskan rantai lemak menjadi senyawa yang toksik bagi sel antara lain terbentuknya malondialdehide (MDA) yang pada tahap berikutnya menurunkan prostasiklin sintase sehingga prostasiklin menurun dan meningkatkan tromboksan (PGI2). Penurunan prostasiklin dan meningkatnya tromboksan A2 menyebabkan agregasi  dan adhesivitas trombosit meningkat.

       
   Kenaikan kadar glukosa darah pada DM  meningkatkan pula glikasi non enzimatic yang pada akhirnya menyebabkan bertumpuknya radikal bebas akibat advanced Glycation End Products(AGES). Kejadian ini pada tahap lanjut akan menyebabkan proses aterosklerosis.

      Kenaikan radikal bebas juga disebabkan oleh gangguan polyol pathway yang pada DM meningkat menyebabkan Nicotinamide Adenin Dinucleotide phosohate + hydrogen (NADPH) lebih banyak dipakai sebagai koenzim membentuk sorbitol dan tahap lanjut membentuk fruktose dengan enzim frukotosa 6 phosphatase. Metabolisme glukosa dalam keadaan normal oleh Embden  Meyer pathway masuk dalam siklus Kreb untuk membentuk energi. Karena tugas NADPH sebagai koenzim lebih banyak untuk membentuk sorbitol maka tugas meningkatkan penangkapan radikal bebas menurun sehingga radikal bebas meningkat.

Ringkasan

   Komplikasi kronik diabetes melitus khususnya DM tipe 2 karakteristik berhubungan dengan hiperglikemia dan hiperinsulinemia. Hiperglikemia akan meningkatkan radikal bebas yang pada tahap lanjut akan mengganggu  lapisan endotel kapiler. Kenaikan radikal bebas akibat hiperglikemia melalui 3 cara yaitu glikasi labil, mekanisme autooksidatif dan aktifasi intraseluler polyol pathway. Radikal bebas  meningkatkan lipid peroksidase , yang akan  menurunkan prostasiklin dan meningkatkan tromboksan, selanjutnya akan meningkatkan adhesivitas dan agregasi trombosit yang merupakan awal dari proses aterosklerosis atau makroangiopati diabetika.

Daftar Pustaka

1.  Colwell JA. Multifactorial aspects of the treatment of type
    II diabetic patient. Metabolism.1997;46:1-4.
2.  Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Mechanisms of Vascular 
    Complications in Diabetes.Oxidative stress and diabetic
    vascular complications. Diabetes Care. 1996;19:257-267.
3.  Djoko Wahono Soeatmadji. The role of free radicals in the 
    management of type 2 diabetic patients. Simposium 
    Free    radicals in diabetes and their interaction with
    sulphonylureas. Jakarta 24 maret 2001;1-15.
4.  Kennedy AL, Lyons TJ. Glycation, oxidation, and lipoxidation 
    in the development of diabetic complications.  
    Metabolisme. 1997;12 suppl 1:14-21.v7o.
5.  Wilson SH, Celermajer DS. Nitric Oxide, Cytokines and Free 
    Radicals in diabetic vascular disease. In Diabetes  
    in  the New Millennium edit.by John Turtle, T.Kaneko S.Osato.
    The endocrinology and Diabetes Research Foundation of the 
    University of Sydney. Sydney 1999;423-432.
6.  Anita Sapardjiman. Free radical and antioxidans in diabetic
    microangiopathy. Dalam Naskah lengkap Simposium  
    Diabetes era Milenium Baru. editor by Sumual AR, Pandelaki K,
    Moess ET, Lukito M. Diterbitkan oleh Fakultas  Kedokteran 
    Universitas Sam Ratulangi Manado 2000; 109-117.
7.  Andi Wijaya. Disfungsi Endotil Aterosklerosis dan trombosis.
    Aterosklerosis. Patogenesa dan Faktor risiko. 
    Laboratorium Klinik Prodia. Forum diagnosticum No 2/1998.
8.  Ceriello A. Oxidative stress and glycemic regulation. In 
    Advances in oxidative stress. Scientific programme & 
    extended  abstracts. Annual meeting of the European 
    Association for Study of Diabetes September 8-12,1998 
    Bercelona spain.
9.  Rita Kurniasih, Andi Wijaya. Kadar LDL-teroksidasi suatu 
    petanda biokimiawi untuk menentukan risiko Penyakit
    jantung Koroner. Forum Diagnostikum 1.
10. O’Brien RC, Ming Luo. Free Radicals in Diabetes and their
    interaction with sulphonylureas.
11. Pandelaki K. New insight in the pathogenesisof diabetic 
    retinopathy. Dalam Naskah lengkap Simposium Diabetes   
    era Milenium Baru. editor by Sumual AR, Pandelaki K, Moess 
    ET, Lukito M. Diterbitkan oleh Fakultas Kedokteran   
    Universitas Sam Ratulangi Manado 2000; 21-31.
12. Parving HH, Nielsen FS, Bang LE. et al. Macro-microangiopathy
    and endothelial dysfunction in NIDDM patients  with and 
    without diabetic nephropathy Diabetologia.1996;39:1590-1597.