Penatalaksanaan penderita gemuk-obes dan manfaat klinis orlistat

Oleh: Prof. dr John MF Adam  SpPD - KEMD

Pusat Diabetes dan Lipid RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo

Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin, Makassar

PENDAHULUAN

   Obesitas diartikan sebagai suatu keadaan dimana terjadi penimbunan lemak yang berlebihan di jaringan lemak tubuh, dengan akibat dapat mengakibatkan terjadinya beberapa penyakit. Oleh karena itu obesitas saat ini dianggap sebagai suatu penyakit kronik dan harus mendapatkan pengobatan. Beberapa penyakit yang sering ditemukan pada mereka yang obes seperti diabetes melitus, hipertensi, dislipidemi, batu kantung empedu, osteoartritis dll.

   Untuk mengetahui adanya obesitas dapat digunakan pengukuran indeks massa tubuh (IMT) atau dengan mengukur lingkaran pinggang (waist circumference). Pengukuran IMT untuk mengetahui lemak tubuh total, sedang lingkaran pinggang untuk mengetahui lemak dalam perut (abdominal fat = visceral fat). Dalam hubungannya dengan penyakit metabolik dan kardiovaskuler, penumpukan lemak perut (abdominal fat) dengan mengukur lingkaran pinggang (waist circumference) lebih berarti. Tetapi untuk penelitian lapangan, pengukuran IMT yang didasarkan atas tinggi badan dan berat badan lebih mudah. Berdasakan IMT maka berat badan seseorang dapat dibagi atas kurus, normal, gemuk, dan obes (tabel 1)

 

PENATALAKSANAAN GEMUK – OBES

  Hasil penelitian membuktikan bahwa ada hubungan antara kenaikan berat badan dan angka kematian akibat beberapa penyakit, makin gemuk makin meningkat kejadian beberapa penyakit dan angka kematian . Tujuan pengobatan pada penderita gemuk dan obes adalah untuk mencegah angka kesakitan, bukan untuk tujuan kosmetik. Oleh karena itu bagi mereka yang gemuk dan obes harus dilakukan terapi untuk menurunkan berat badan sesuai kebutuhan.

Pencegahan obesitas

  Data klinik telah membuktikan bahwa mereka yang obes adalah suatu penyakit kronik. Oleh karena itu beberapa negara, oleh pemerintah telah diusahakan berbagai upaya pencegahan secara nasional untuk mencegah meningkatnya angka obesitas. Tindakan pencegahan obesitas dapat dilakukan secara selektif misalnya pada anak sekolah atau pada kelompok khusus resiko tinggi yaitu mereka yang tergolong overweight.

Penatalaksanaan

  Menjadi pertanyaan seberapa besar berat badan yang harus diturunkan. Penatalaksanaan untuk menurunkan berat badan tidaklah berarti harus mencapai berat badan yang ideal. Pengalaman klinik membuktikan bahwa dengan menurunkan berat badan sebesar 10% dari berat badan awal sudah sangat bermanfaat untuk mencegah penyakit yang menyertai mereka yang gemuk dan obesitas. Dengan sendirinya dalam jangka lama yang ingin dicapai adalah IMT yang < 25 kg/m2 (Asia < 23 kg/m2) (Tabel 2).

 

       Bagaimana cara penatalaksanaan menurunkan berat badan? Pada umumnya pentalaksanaan gemuk-obesitas terdiri atas a) perubahan pola hidup (behavior modification), b) terapi nutrisi medik, c) olah raga, d) obat-obatan, dan e) operasi. Pentalaksanaan dengan cara operasi sangat jarang dilakukan. Dalam praktek di klinik, para dokter terutama mengutamakan pada terapi nutrisi medik, olahraga, dan penggunaan obat (tabel 3).

 

 

 

1. Perubahan pola hidup (behavior modification).
   Perlu diajarkan untuk merubah pola hidup penderita, terutama kebiasaan makan (eating    behaviour). Kebiasaan makan bukanlah suatu pembawaan lahir tetapi sesuatu yang didapat dengan belajar. Oleh  karena itu perlu diajar kembali cara makan yang baik. Cara hidup santai perlu dirubah menjadi lebih aktif, merokok perlu dihentikan.

2. Terapi nutrisi medik
   Pada umumnya sepakat bahwa kalori yang dikonsumsikan sehari harus rendah. Biasanya dianjurkan   untuk menurunkan jumlah kalori yang dikonsumsikan sehari. Ada dua cara pembatasan kalori yang   dianjurkan yaitu diet sangat rendah kalori (very low calorie diet = VLCD), dan diet  rendah     kalori (low calorie diet = LCD). Pada saat ini dengan penambahan obat anti-obesity seperti       orlistat, maka jumlah kalori yang dianjurkan adalah mengurangi kalori sebesar 500 – 600 kalori     dari jumlah kalori sebelumnya. Disamping itu jumlah lemak juga dibatasi menjadi kurang dari       30%. Beberapa peneliti melakukan penelitian yang memberikan diet kalori sangat rendah, dan diet    kalori rendah. Terlihat bahwa dengan diet kalori sangat rendah berat badan sangat menurun pada     awal penelitian tetapi setelah 12 bulan akan meningkat lagi  (gambar 1).

 

3. Obat anti-obesitas
   Obat penurunan berat badan yang digunakan pada saat ini adalah sibutramin, metformin, dan    orlistat. Untuk diabetes melitus yang gemuk obat yang dipilih adalah metformin, sedangkan    pengobatan gemuk / obesitas obat yang digunakan saat ini adalah orlistat.

MANFAAT PENURUNAN BERAT BADAN DENGAN ORLISTAT

1. Farmakologi orlistat
   Lemak yang kita makan dalam bentuk asam lemak yang terikat pada gliserol (triacylgliserol). Dalam usus halus triacylgliserol akan dipecahkan oleh enzim lipase menjadi asam lemak bebas (free fatty acid) dan monoacylgliserol, dalam bentuk inilah lemak akan diserap oleh mukosa usus halus. Orlistat bekerja mengikat enzim lipase usus, sehingga akan mencegah pemecahan triacylgliserol menjadi asam lemak bebas dan monoacylgliserol. Dengan demikian sebagian dari triacylgliserol tidak tercerna dan akan dikeluarkan bersama tinja. Jumlah lemak yang tidak tercerna diperkirakan sebanyak 30% dari jumlah yang kita makan, tidak tergantung dari berapa banyak lemak yang dimakan. Dengan kata lain kemampuan orlistat hanya dapat menghambat sebatas 30% dari lemak yang dimakan. Oleh karena itu penting sekali dalam pengaturan diet agar jumlah lemak yang dimakan harus kurang dari 30% dari total kalori.  Orlistat tidak mengganggu penyerapan karbohidrat maupun protein. Sebagian besar dari orlistat akan diekskresi bersama tinja dalam bentuk yang utuh. Hanya sebagain kecil akan diresorpsi oleh usus dan dalam penelitian tidak mempunyai efek metabolik .

2. Hasil uji klinik orlistat

a. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight  regain in obese patients (Sjostrom L et al. Lancet 1998;352:167-172)

     Sjostrom dkk melakukan penelitian pada 688 obese yang secara acak diberikan plasebo dan orlistat. Pada 24 bulan pertama semua penderita diberikan diet hipokalori. Kemudian pada 24 bulan kedua penderita diacak lagi mendapat plasebo dan orlistat, jumlah kalori dinaikkan menjadi eukalori (gambar 2).
Yang ingin diketahui adalah a) efek orlistat terhadap penurunan berat badan dibandingkan dengan plasebo setelah mendapat diet rendah kalori, b) perubahan berat badan setelah mendapat makanan dengan jumlah kalori lebih tinggi (eukalori).

 

 

 

 

      Hasil penelitian menunjukkan bahwa penurunan berat badan setelah satu tahun secara statistik lebih meyakinkan pada mereka yang mendapat orlistat dibandingkan mereka yang mendapat plasebo (p<0.001) yaitu masing-masing 10.2% (10,3 kg), dan 6.1% (6.1 kg).Selain itu pada tahun kedua mereka yang dari plasebo beralih ke orlistat berat badan menurun sebesar 0.9 kg dibandingkan dengan mereka yang tetap mendapat plasebo berat badan meningkat sebanyak 2.5 kg (p<0.001). 
Bila dihitung presentasi jumlah orang yang berat badan menurun lebih dari 5% dan lebih dari 10% ternyata bahwa yang mendapat orlistat lebih banyak dibandingkan dengan plasebo (p<0.001)
(gambar 3).

 

                                   (Gambar 3)

      Pada mereka yang mendapat orlistat pada satu tahun pertama kemudian pada tahun kedua mendapat plasebo saja ternyata kenaikan berat badan dua kali lebih besar bila dibandingkan dengan mereka yang sebelumnya mendapat orlistat dan pada tahun kedua diteruskan dengan orlistat yaitu masing-masing kenaikan berat badan 52% banding 26% .

b. Orlistat in the long-term treatment of obesity in primary care settings. (Houptman J, Lucas C, Boldrin MN. Arch Fam Med 2000;9:160-16)

 

   Houptman J dkk  melakukan penelitian selama dua tahun pada 796 penderita obese (IMT 30 – 34 kg/m2), yang secara acak diberikan tiga jenis pengobatan yaitu plasebo, orlistat 3 x 60 mg, dan orlistat 3 x 120 mg. Pada tahun pertama semua penderita diberikan diet rendah kalori kemudian pada tahun kedua diberikan diet untuk mempertahankan berat badan (weight-maintenance diet). Penelitian ini dilakukan di klinik semacam puskesmas.Yang ingin diketahui adalah perubahan berat badan pada ketiga kelompok pada tahun pertama dan tahun kedua (gambar 4).

 

 

                          (Gambar 4)

     Setelah satu tahun pengobatan, yang mendapat orlistat baik 60 mg maupun 120 mg ternyata berat badan menurun secara meyakinkan (p<0.001) lebih banyak dibandingkan dengan plasebo. Yang mendapat orlistat 60 mg menurun 7.1 kg sedangkan yang mendapat 120 mg menurun 7.9 kg, dibandingkan dengan plasebo yang hanya 4.1 kg. Pada akhir penelitian (setelah mendapat weight-maintenance diet), kelompok orlistat baik dengan dosis 60 mg maupun 120 mg penurunan berat badan tetap lebih banyak dibandingkan dengan plasebo, secara statistik meyakinkan (p<0.001).

  Analisa jumlah penderita yang berat badan menurun > 5% dari berat badan awal setelah satu tahun pertama ternyata pada kelompok plasebo ditemukan 30.7%, sedangkan pada mereka yang mendapatkan orlistat 120 mg 50.5% (p<0.001), dan yang mendapat orlistat  60 mg 48.8% (p<0.001). Bila dilihat pada penurunan  >= 10 kg, maka pada plasebo hanya 11,3%, sedang mereka yang mendapat orlistat 120 mg sebesar 28.6%, dan orlistat 60 mg sebesar 24.4% (gambar 7). Setelah dua tahun ternyata lebih banyak penderita pada kelompok orlistat yang dapat mempertahankan berat badan dibandingkan dengan plasebo. Bila dilihat jumlah penderita yang berat badan menurun < 5%, pada plasebo hanya 24.1%, sedang pada orlistat 120 mg sebesar 34.3%, dan orlistat 60 mg ditemukan 33.8% (semua p<0.001). Pada mereka yang berat badan menurun >= 10 kg, pada plasebo hanya 6.6% sedang kelompok orlistat 120 mg menurun 18.6% dan yang orlistat 60 mg menurun sebesar 14.6% (gambar 5).

 

                  ( Gambar 5 )

c.Early weight loss with orlistat as a predictor of long-term success in obesity treatment.  Rissanen A, Sjostrom L, Rossner R. Int J Obes 1999;23 (Suppl. 5):A577.

 

  Ada kecenderungan bahwa respons penurunan berat badan setelah pemberian orlistat dapat memprediksi keberhasilan pengobatan jangka lama. Rissanen dkk  meneliti hasil-hasil penelitian yang dilakukan di Eropa menyimpulkan bahwa penurunan berat badan > 5% dari berat badan semula selama tiga bulan pertama pengobatan dengan orlistat mempunyai efek penurunan berat badan dalam jangka panjang yang lebih baik dibandingkan mereka yang < 5%. Pada mereka dengan berat badan menurun > 5% dalam tiga bulan pertama ternyata setelah satu tahun memberikan penurunan sebanyak 14.5%, sedang pada mereka yang < 5%, penurunan berat badan satu tahun hanya 5.9% (gambar 6).

 

 

 

 

 

 

 

                                   ( Gambar 6 )

RINGKASAN

   Obesitas adalah suatu penyakit kronik yang disifati oleh penimbunan lemak berlebihan di tubuh sehingga dapat menimbulkan beberapa penyakit. Oleh karena itu pada mereka yang gemuk dan obes sudah harus dilakukan tindakan pengobatan. Bahkan di beberapa negara yang sudah maju tindakan pencegahan sudah dimulai dari usia anak sekolah. Tujuan pengobatan pada penderita gemuk-obes adalah untuk mencegah timbulnya beberapa penyakit yang menyertai gemuk-obes khususnya diabetes melitus, hipertensi, dislipidemia yang kesemuanya  berkaitan dengan penyakit kardiovaskuler, bukan dengan tujuan untuk kosmetik. Oleh karena itu penurunan berat badan yang ingin dicapai hanya sekitar 10% dari berat badan awal.

  Penatalaksanaan pada mereka yang gemuk-obes terdiri atas perubahan pola hidup, terapi nutrisi medik, olah raga, obat penurun berat badan, dan kalau gagal mungkin perlu bedah usus. Umumnya para klinisi menitik beratkan pada terapi nutrisi medik, olah raga, dan obat penurun berat badan seperti orlistat. Beberapa peneliti telah membuktikan bahwa dengan terapi nutrisi medik dan olahraga dalam jangka lama kurang memberikan hasil yang memuaskan. Penelitian dengan orlistat, suatu obat yang dapat mencegah penyerapan lemak di usus, telah membuktikan bahwa penurunan berat badan lebih banyak dibandingkan dengan diet dan olahraga saja, selain itu  dapat mempertahankan penurunan berat badan dalam jangka lama. Keberhasilan obat orlistat  tergantung juga dari keinginan penderita untuk mempertahankan diet yang diberikan serta olah raga ringan yang dilakukan rutin.

KEPUSTAKAAN

1. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and its 

   Treatment. Assessment  Diagnosis. 2000.
2. Lean MJ. What is obesity. Obesity A Clinical Issue. Science

   Press. London 1996.
3. Physician’s Guide to the Management of Obesity with Xenical.

   Xenical Orlistat. PT. Roche      Indonesia.
4. Wing RR. Promoting adherence to weight-loss regimens. Diabetes

   Review 1995;3:354-365.
5. Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised placebo

   – controlled trial of orlistat  for weight loss and prevention

   of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:167-172.
6. Hauptman J, Lucas C, Boldrin M, et al. Orlistat in the 

   long-term treatment of obesity in   primary care settings.

   Arch Fam Med 2000;9:160-167.
7. Rissanen A, Sjostrom L, Rossner S. early weight loss with

   orlistat as a predictor of long-term success in obesity

   treatment (abstract). Int J Obes 1999;23 Suppl. 5:A577.

klasifikasi, gejala-gejala klinis dan diagnosa dari neuropati diabetik.

Oleh : Dr. H. Amiruddin Aliah, SpS (K)

dr Arifin Limoa, SpS (K)

dr Arifin Limoa, SpS (K)

Bagian Ilmu Penyakit Saraf Fak. Kedokteran 

Universitas Hasanuddin 

PENDAHULUAN

   Neuropati diabetik telah dikenal sejak 1887 dan sering dijumpai pada negara yang tergolong makmur dan meliputi sekitar 20% pada penderita diabetes, bahkan menurut sarjana Mohr dan Comi menyebut angka 50-66%.Di Amerika Serikat, kira-kira 15 juta penderita DM, separuhnya menderita neuropati diabetik terutama dari jenis simetrik polineuropati, dan merupakan salah satu penyebab utama dari amputasi  nontraumatik.Insiden neuropati diabetik meningkat bila pemeriksaan dilakukan lebih teliti terutama pemeriksaan sensorik dan neurofisiologi.

   Pada umumnya neuropati diabetik tidak mengakibatkan kematian, namun dapat menyebabkan berbagai macam cacat jasmani dan penyulitan yang menghambat kegiatan hidup sehari-hari yang sangat mengganggu seperti rasa panas, rasa tebal, sering buang air kecil, mudah timbul infeksi/ganggren, retinopati, impotensi dan hipotensi ortostatik. Dengan meng-optimalkan pengawasan terhadap penderita diabetes, polineuropati diabetik dapat dicegah atau diperlambat. Dibandingkan dengan polineuropati diabetik, jenis lain dari neuropati diabetik mempunyai prognosa penyembuhan lebih baik. Dalam artikel  ini akan dibicarakan tentang klasifikasi, gejala-gejala klinis dan diagnosa dari neuropati diabetik.

Klasifikasi dan gejala klinis.

   Klasifikasi diabetik neuropathy, menurut Greene, Stevens and Feldman (1999) dikutip dari Symposium Diabetic Neuropathy : Progress in Diagnosis and Treatment (The American  Journal of Medicine, Vol. 107, Agust 30 1999)  yaitu :

Classification of Diabetic neuropathy

A. Diffuse
1. Distal symmetric sensorimotor polyneuropathy
2. Autonomic neuropathy (neuropati Saraf otonom)
   a. Sudomotor
   b. Cardiovascular
   c. Gastrointestinal
   d. Genitourinary
3.Symmetric proximal lower limb motor neuropathy (amyotrophy)

B. Focal
1. Cranial neuropathy
2. Radiculopathy / plexopathy
3. Entrapment neuropathy
4. Asymmetric lower limb motor neuropathy (amyotrophy)

A. Difus
1. Symmetric Polyneuropathy
    Bentuk ini paling banyak dijumpai dengan gejala-gejala yang sifatnya simetris dan berlangsung kronis.
Pada permulaan biasanya gangguan pada serabut-serabut halus (small fiber) ditemukan gejala sensibilitas, dapat berupa parestesi, rasa tebal, rasa nyeri, rasa panas seperti terbakar dan rasa keram pada bagian distal tungkai. Hipalgesia/analgesia dapat berupa sarung tangan atau kaos kaki dan kondisi seperti ini memudahkan terjadinya  trauma / ulkus pada kaki.

  Degenerasi serabut-serabut kasar (large fiber) menyebabkan gangguan proprioseptif seperti berkurangnya rasa vibrasi / gangguan rasa posisi dapat pula ditemukan, kadang-kadang ataksi dapat dijumpai dan bentuk ini mirip dengan tabes dorsalis, dikenal dengan Diabetic Pseudotabes. Lebih jauh bisa pula timbul kelainan motorik seperti atrofi, refleks tendo menurun sampai menghilang pada bagian distal dari ekstremitas. Selanjutnya dapat terjadi autonomic neuropathy dengan gejala impotensi pada pria dan hypotonic neurogenic bladder.

  Kadang-kadang bisa dijumpai rasa nyeri didaerah belakang tubuh / trunkus dan menyebar pada abdomen dan toraks tanpa kelemahan otot. Keadaan ini disebut sebagai truncal neuropathy. Keadaan ini sering terdapat pada diabetes yang lama dan umur lanjut. Ada anggapan bahwa rasa nyeri ini mempunyai sifat “self limited” 

2.  Autonomic neuropathy (neuropati Saraf otonom)
    Sindroma neuropati saraf otonom dapat berdiri sendiri atau bersama-sama dengan Simmetric Polyneuropathy, baik pada tahap dini maupun pada tahap lanjut. Insidens kira-kira 25% dari penderita IDDM. Gejala klinis neuropati saraf otonom  Yaitu :

a.Sistem kardiovaskuler
- Hipotensi ortostatik / postural hypotension timbul akibat 

  disfungsi vasomotor yakni denervasi saraf simpatis dan.
- “Denervated Heart”.

     Terjadi ketidak seimbangan antara simpatis dan para simpatis dan ini dapat mempengaruhi jantung, biasa dalam bentuk aritmia dan takhikardi / bradikardi dan dapat dideteksi dengan  valsava monouver.

b.Sistem pencernaan
- Gangguan pengecap : daya pengecap berkurang dapat diukur dengan
  Elektrogustometer
- Kelemahan peristaltik, gejala dapat berupa : disfagia, panas di
  ulu hati, muntah-muntah dan pengosongan lambung  yang terlambat
  yang dikenal dengan gastroparesis.
- Disamping itu bisa pula terjadi diare yang intermitten
  (diabetic - Diarrhea)

c.Sistem urogenitalia
- Disfungsi Bladder : berupa Hypotonic neurogenic bladder dengan
  gejala disuria, retensio urine; insidens 14 - 82% dari
  penderita diabetes.
- Disfungsi seksual : Impotensia, insidens sekitar 35 - 75%.
  Gejala dini dapat berupa gangguan ereksi yang  berjalan pelan 
  dan gangguan ejakulasi.Pada impotensia diabetik biasanya kadar
  prolaktin, gonadotropin testoteron    normal sehingga pemberian
  testoteron tidak ada pengaruhnya.

d.Disfungsi sudomotor, tulang dan sendi
- Gangguan keringat berupa hiperhidrosis pada separuh tubuh
  bagian atas dan anhidrosis pada separuh tubuh bagian  bawah
  menyebabkan kulit menjadi kering dan mudah terjadi fisura
  sehingga menyebabkan timbulnya ulkus yang sulit  sembuh.
  Berkeringat biasanya pada malam hari.
- Sendi terutama lutut/kaki membengkak tetapi tidak nyeri,
  dikenal dengan Charcot’s joints.
- Tulang, bisa timbul hiperostosis.

3.Simetric proximal lower limb motor neuropathy (amyotrophy) atau

  Disebut juga sebagai proximal neuropathy.

    Menurut Asbury, proximal neuropati merupakan variasi diabetik radikulopati, yakni kelemahan pada otot dari pelvic girdle yang terjadi secara pelan-pelan dalam beberapa hari atau minggu. Gejala awal berupa timbulnya rasa nyeri seakan-akan ditusuk pisau di daerah lumbosakral dan meluas ke paha secara simetris bilateral. Lebih jauh bisa timbul kelemahan otot femoral sampai atrofi sehingga penderita kalau jalan sering jatuh.

  Bisa pula gejala-gejala timbul asimetri yang dikenal dengan asimetrik / “focal peripheral neuropathy”. Adanya atrofi ini menyebabkan keadaan ini disebut pula sebagai “diabetic amyotrophy” oleh karena ada anggapan bahwa lesi terdapat pada kornu anterior. Ada pula yang menyebut sebagai femoral neuropathy atau sacral plexopathy.

  Biasanya proximal neuropathy dijumpai pada penderita diabetes yang berumur 50 tahun ke atas, dimana terdapat penurunan berat badan yang menyolok dan gangguan metabolik yang hebat. Otot yang sering diserang ialah kuadriceps femoris, ileopsoas dan abduktur paha. Laki-laki lebih banyak dijumpai daripada perempuan dan dijumpai pada penderita dengan kontrol gula yang jelek. Prognosa baik bila gangguan metabolik dikoreksi pada waktunya.

B. Fokal

1.Cranial Neuropathy
  Keterlibatan saraf kranial paling sering ialah nervus okulomotorius menyusul nervus abducens dan nervus fasialis, kadang-kdang dapat pula mengenai nervus throchlearis dan N.akustis. Kadang-kadang dapat terjadi lebih dari pada satu urat saraf yang dikenal sebagai poli-mononeuropati. Gejala-gejala biasanya berupa nyeri bola mata, diplopia dan ptosis. Biasanya penyebab ialah oklusi vasanervosum. Prognosis biasanya baik, perbaikan nyata dalam 6 sampai 8 minggu.

2.Radiculopathy
  Bisa berupa brachial dan lumbar plexopathy. Nyeri radikuler dan anestesia mengikuti dermatom. Biasa dijumpai pada penderita diabetes yang umur tua.

3.Compression Neuropathy.
  Carpal tunnel syndrome, ulnar nerve entrapment dan gejala-gejala yang mirip dengan herniasi diskus sering ditemukan. Oleh karena mengenai satu urat saraf maka disebut pula sebagai mononeuropati diabetik. Gejala utama ialah rasa nyeri sepanjang persarafan yang terkena dan paresis. Mononeuropathy, urat saraf yang paling sering terkena ialah N.iskhiadikus, N.medianus dan N.ulnaris.

4.Asymetric Lower Motor Neuropathy (Amyotrophy)

  Bentuk diabetik amiotrophy yang asimetrik mengenai otot-otot lower limb sehingga timbul kelemahan dan atrofi.

Pendekatan Diagnostik neuropati Diabetik.

     Diagnosa didasarkan pada adanya gejala neuropati pada seorang penderita diabetes (IDDM lebih 5 tahun, dan semua NIDDM) dimana semua penyebab lain dari neuropati selain diabetes dapat disingkirkan. Sampai saat ini belum ada test klinis spesifik yang dapat memastikan neuropati diabetik.

Kriteria Diagnosa neuropati Diabetik :
Minimal didapat  kelainan melalui  pemeriksaan di bawah ini :
1.Gejala klinis
2.Pemeriksaan klinis
3.Pemeriksaan Elektrodiagnostik
4.Test sensoris kuantitatif (suhu dan vibrasi)
5.Test fungsi otonom

1.Gejala Klinis
  Berdasarkan anamnese :
a.Sensorik : rasa baal, rasa panas, rasa terbakar, rasa 
  kesemutan, rasa kesetrum, Alodonia, gambaran seperti
  sarung tangan/kos kaki
b.Keluhan motorik : tungkai / lengan kurang kuat, sering jatuh,
  sulit naik tangga, sulit bangkit dari kursi, sulit buka stoples
  dll.
c.Keluhan otonom :    
- gangguan berkeringat
- gangguan/disfungsi seksual : gangguan ereksi, sulit orgasme
- diarrhea
- sulit adaptasi dalam gelap dan terang
- keluhan hipotensi ortostatik

2.Pemeriksaan Klinis
a.Inspeksi: ulserasi pada kaki dan Charcot Joint
b.Pemeriksaan Neurologik :
- pemeriksaan motorik didapat kelemahan tipe LMN
- Pemeriksaan sensorik didapat gambaran kos kaki/sarung tangan
  untuk rasa nyeri/suhu
- Gangguan vibrasi.
 
3.Pemeriksaan elektrodiagnostik
  ENMG (Elektroneuromiografi) : meliputi kecepatan hantar saraf motorik/sensorik (KHSM/KHSS)

4.Tes Sensoris kuantitatif : untuk vibrasi dan suhu dikenal
  dengan Quantitative Sensoric testing (QST).
  QST adalah tehnik untuk mengukur intensitas rangsangan yang diperlukan untuk memberi persepsi sensorik khas dimana sifat fisik serta intensitas diketahui secara tepat.

5.Tes Fungsi Otonom

a.CARDIOVASKULER
- Evaluasi hipotensi ortostatik dengan postural blood pressure
  testing
- Resting heart rate
- Valsava manouver
- R - R variation (beat to beat heart rate variation)
b.Eye
- Dark-adapted pupil size after total parasimpathetic testing
c.Sudomotor
- Thermoregulatory sweat test (semikuantitatif)
  Penderita dibedaki dengan bedak indikator yang menjadi ungu
  bila basah
- Potensial kulit
  Potensial kulit dapat direkam dengan alat EMG terutama dari
  telapak tangan dan telapak kaki
- Sweat imprint quantitation
  Rangsangan kulit dengan pilocarpin, diperhatikan tetesan
  keringat baik diameter
  maupun distribusinya.
- Quantitative Sudomotor Axon reflex test (QSART)
  Mengukur respons keringat setelah dirangsang dengan
  transcutaneus iontoforesis dari asetil kholin.
 
 Daftar pustaka

1. Asbury, A.K. and Bird, S.J : Disorders of Peripheral nerve, in
   : Diseases of Nervous System, Clinical    Neurobiology 2nd ,
   W.B. Saunders Philadelphia 1992.
2. Beers, M.H. and Berkow, R. : Endocrine and metabolic Disorders
   in : The Merck manual 17th ed. (centennial Ed).  Merck
   research lab. 1999.
3. Brown, M.J : PENN neurology 2000, Managemnet of Common
   Neurologic Problems, University of pennsylvania health
   System. Alpha medica Press, A Division of Alpha Medica Inc.
   Irvington, New York.
4. Djoenaidi Widjaja, : A Diagnostic Approach to Peripheral
   neuropathy. Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK-Unair, 2000.
5. Greene, D.A; Stevens, M.J. and feldman, E.L : Diabetic 
   neuropathy : Scope of Syndrome : in Symposium Diabetic 
   Neuropathy : progress in Diagnosis and Treatment. The American
   Journal of Medicine, vol. 107, 1999
6. Meliala, L; Andradi, S. ; Purba, J.S.; Anggraini, H : Nyeri
   Neuropati Diabetik dalam : Penuntun Praktis Penanganan Nyeri
   Neuropatik. Pokdi Nyeri PERDOSSI, 2000.
7. Ward, J. and Goto, Y. : Diabetic Autonomic Neuropathy, in :
   Diabetic Neuropathy, John Wiley & Sons, 1990.

Peranan obat hipoglikemik oral pada pengobatan diabetes melitus

Oleh :Prof. dr Harsinen Sanusi SpPD
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran UNHAS
Makassar

PENDAHULUAN

   Tujuan pengobatan Diabetes Mellitus (DM) adalah memberikan kesehatan yang semaksimal mungkin dan berusaha meminimalkan komplikasi yang dapat timbul akibat penyakit tersebut.Karena DM adalah merupakan penyakit yang berkepanjangan sehingga sangatlah penting untuk menentukan tujuan pengobatan setiap pasien pada awalnya dan mengevaluasi secara teratur.

   Suatu pendekatan umum yang dilakukan dewasa ini  adalah memberikan pengobatan yang seminimal mungkin untuk mengatasi hiperglikemia dan keluhan-keluhan yang diakibatkannya sehingga dapat dipertahankan rasa sehat dan nyaman serta  mencegah komplikasi terutama komplikasi kronik baik mikroangiopati maupun makroangiopati.

   Dalam usaha tersebut maka dikenal 4 pilar utama pengelolaan DM yaitu  penyuluhan, perencanaan makan,latihan jasmani dan obat yang berkhasiat hipoglikemik.

   Pada dasarnya pengelolaan DM tanpa dekompensasi dimulai dengan pengaturan makan disertai olahraga  yang cukup selama 4-8 minggu . Bila dalam periode tersebut, kadar glukose darah masih  tinggi dari normal, baru diberikan obat hipoglikemik oral (OHO). Tercatat hanya 5 % penderita yang mencapai normoglikemia dengan pengaturan makan dan olahraga  sedang sisanya 95% tidak memberi hasil yang memuaskan sehingga dapat dimulai dengan pemberian OHO. Pada penderita hiperglikemia berat ,pemberian obat hipoglikemik oral (OHO) harus dimulai lebih awal.
 
  Dalam Artikel ini akan dibahas peranan obat hipoglikemik oral pada pengobatan DM  dalam hal mekanisme kerja OHO, klasifikasi, indikasi dan kontra indikasi, serta jenis-jenis OHO.

Mekanisme kerja obat hipoglikemik oral           

   Pada dasarnya  DM tipe 2 disebabkan oleh defek pada sekresi insulin dan kerja insulin.  Ada tidaknya hiperglikemia ditentukan oleh 3 faktor  yaitu sel beta pankreas yang mensekresi insulin, Hepatic glucose out put (produksi glukose hati) oleh hati dan sensitivitas jaringan perifer (otot, usus dan hati) terhadap insulin .

   Obat hipoglikemik oral mempunyai titik kerja pada salah satu atau lebih dari ketiga faktor tersebut diatas. Sulfonilurea misalnya mempunyai kerja terutama meningkatkan sekresi insulin, metformin bekerja diperifer pada otot-otot dimana memperbaiki sensitivitas sel terhadap insulin, inhibitor alfa glukosidase bekerja menekan penyerapan glukosa di usus, troglitazon bekerja menekan produksi glukosa oleh hati dan repaglinide bekerja  meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas.

Klasifikasi OHO

   Dikenal berbagai jenis obat hipoglikemik oral :
1. Golongan Sulfonilurea (SU)
   Generasi 1 :
   Tolbutamid, Klorpropamid (Diabenese ),Tolazamid,Asetoheksamid.
   Generasi 2 : 
   Glibenklamid = Gliburid(Daonil), Glipizid (Minidiab),
   Gliclazid (Diamicron),Gliquidon (Glurenorm),
   Glimepirid (Amaryl).
2. Biguanid :
   Metformin (Glucophag, Diabex, Neo Dipar).
3. Inhibitor alfa- glukosidase:
   Akarbose ( Glucobay)
4. Tiazolidinedione(Troglitazon).
5. Repaglinid (Prandin)


1. Sulfonil urea

   Efek hipoglikemia dari anti diabetik sulfonil urea adalah pertama kali dikemukakan oleh Loubatieres pada tahun 1940 dan selanjutnya berkembang pada tahun 1950 an sehingga sampai  sekarang ini tetap dipakai sebagai pilihan utama yang diterima secara luas  untuk pasien DM tipe 2  yang tidak berhasil dengan  diet dan latihan jasmani. Obat ini bekerja secara primer dengan merangsang sel beta untuk  mensekresi insulin.

    Sulfoniurea terikat dengan permukaan reseptor pada membran sel beta dan menghambat “ ATP-sensitive potassium Channel”  sehingga mencegah keluarnya kalium dan terjadilah depolarisasi membran sel. Depolarisasi membuka voltage- dependent calcium channel akibatnya  kalsium ekstra seluler masuk dalam sel dan akhirnya meningkatkan Calcium Cytosolic yang merangsang insulin.

   Generasi l dari obat golongan sulfonil urea saat ini sudah jarang dipakai oleh karena efek sampingnya baik kerja pendek maupun kerja panjang seperti Klorpropamid.walaupun tidak ada perbedaan dalam segi efek sistemiknya.

   Generasi 2 mempunyai kelebihan yaitu efek kerjanya sedang sehingga dapat diberikan 1 -2 kali perhari.Dosis obat lebih rendah. Dan sangat baik untuk penderita DM yang kurus yang mana sekresi insulin nya menurun (Lihat tabel 1, OHO sulfonil urea).

 

      Golongan sulfonil urea  dalam pemberiannya dapat menyebabkan kegagalan primer yaitu sejak awal pasien tidak memberi respons yang memuaskan walaupun sudah ditingkatkan dosisnya ke dosis maksimal. Keberhasilan menurunkan kadar glukosa puasa  terbatas hanya 20-30 % pasien. Demikian pula  dapat terjadi kegagalan sekunder bila dalam periode yang lama obat ini sudah tidak memberi hasil yang memuasjkan walaupuin diberikan dalam dosis maksimal. Kegagalan sekunder dapat terjadi pada sekitar 10 % pasien pertahun. Untuk itu diperlukan obat OHO tambahan atau insulin  untuk memperbaiki kontrol glikemik.

2.Metformin

   Metformin adalah golongan dimetil biguanide merupakan OHO yang dipakai untuk menurunkan kadar glukosa darah  pada pasien DM tipe 2, penggunaanya bertujuan untuk menurunkan resistensi insulin dengan memperbaiki sensitivitas insulin terhadap  jaringan. Dengan demikian metformin diindikasikan sebagai obat pilihan pertama pada pasien DM tipe 2 gemuk yang  mana dasar kelainannya adalah resistensi insulin. Walaupun cara kerja metformin berbeda dengan SU  akan tetapi efek kontrol glikemik sama dengan golongan sulfonil urea (SU). Sulfonil urea dapat menyebabkan kenaikan berat badan sedang metformin tidak demikian. Selain itu efek hipoglikemik SU sering ditemukan sedang dengan metformin jarang. Oleh karena itu metformin dikenal bekerja sebagai anti hiperglikemi sedang SU sebagai obat  yang bekerja sebagai hipoglikemik.

   Metformin dapat diindikasikan sebagai terapi awal atau terapi tambahan pada penderita yang mendapat SU yang  tidak memberi hasil memuaskan. Tidak seperti  SU ,metformin tidak terikat pada protein plasma, tidak dimetabolisme dan diekskresi dengan cepat oleh ginjal.

   Mekanisme kerja metformin menambah up-take(utilisasi) glukose diperifer dengan  meningkatkan sensitifitas jaringan terhadap insulin, menekan produksi glukosa oleh hati, menurunkan oksidasi Fatty Acid dan meningkatkan pemakaian glukose dalam usus melalui proses non oksidatif. Ekstra laktat yang terbentuk akan diekstraksi oleh hati dan digunakan sebagai bahan baku glukoneogenesis. Keadaan ini mencegah terjadinya efek penurunan kadar glukosa yang berlebihan.

   Dosis metformin 500-850 mg  diberikan bersama makanan pada pagi dan malam hari. Dosis dapat ditingkatkan dengan menambah 1 tablet tiap pemberian dengan interval 1-2 minggu. Dosis total dapat mencapai 3-4 kali 500 mg atau 2-3 kali 850 mg perhari bila diperlukan. Dosis maksimal 3000 mg perhari.( lihat tabel 2, Metformin )

     Efek samping pemberian  metformin adalah gangguan gastro intestinal seperti diare, anoreksia atau rasa tidak enak pada perut. Asidosis laktat jarang ditemukan(0,03 per 1000 pasien pertahun). Biasanya terjadi bila diberikan pada pasien yang kontraindikasi.
 
  Metformin  tidak dapat diberikan pada gangguan fungsi ginjal,penyakit jantung , kor pulmonale, riwayat asidosis laktat, infeksi berat, gangguan faal hati, keracunan alkohol, dan pemakaian bahan kontras radiografi intra vena.

3. Inhibitor Alfa Glukosidase

   Obat golongan  inhibitor alfa glukosidase (Acarbose) mempunyai mekanisme kerja berbeda dengan sulfonilurea dan metformin, yaitu menghambat kerja enzim alfa glukosidase yang terdapat pada “brush border” dipermukaan membran usus halus. Enzim alfa glukosidase berfungsi sebagai enzim pemecah karbohidrat menjadi glukosa di usus halus. Dengan pemberian acarbose maka pemecahan karbohidrat menjadi glukosa di usus akan menjadi berkurang, dengan sendirinya kadar glukose darah  akan berkurang. Banyak uji klinis membuktikan bahwa acarbose sebagai pengobatan tunggal pada DM tipe 2 memberikan hasil memuaskan, bahkan keberhasilannya menyamai sulfonilurea.

   Obat ini efektif bagi pasien dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa darah puasa kurang dari 180 mg %. Hanya mempengaruhi kadar glukosa pada waktu makan  dan tidak mempengaruhi kadar glukosa darah setelah itu. Bila diminum bersama-sama sulfonilurea atau dengan insulin dapat terjadi hipoglikemia yang hanya dapat diatasi dengan glukose murni, jadi tidak dapat dengan gula pasir.

   Dosis Acarbose dimulai dengan 50 mg sesaat sebelum makan dan dosis dapat ditingkatkan menjadi 3 kali 100 mg perhari bila tidak ditemukan keluhan gastro intestinal. Efek samping obat ini berupa gejala perut kurang enak, lebih banyak flatus dan kadang-kadang diare. Keluhan ini akan berkurang jika pengobatan tetap dilanjutkan.

4. Tiazolidinedion(Troglitazon)

   Troglitazon adalah Obat hipoglikemik oral yang meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Obat ini sebagaimana dengan Metformin tidak menyebabkan reaksi hipoglikemia. Telah terbukti pada manusia  menghilangkan adanya resistensi insulin, menurunkan hepatic glucose out put, menormalkan gangguan toleransi glukosa, dan mencegah serta memperlambat progresifitas gangguan toleransi glukosa menjadi diabetes. Terbukti pula obat ini dapat memperbaiki kendali glukosa darah, dan hiperinsulinemia.

   Dosis Troglitazon umumnya berkisar 400 mg perhari sudah menurunkan kadar glukose darah puasa  dan HbA1C. Efek yang tidak diinginkan adalah pusing dan edema, namun ini dapat ditolerir penderita.

5. Repaglined (Prandin).

   Obat ini merupakan obat hipoglikemik oral yang diperkenalkan di Amerika Serikat  pada tahun 1998. Berbeda dengan golongan SU maupun golongan OHO lainnya, repaglinid adalah derivat dari asam benzoat yang mempunyai struktur molekul , mekanisme kerja dan ekskresi yang berbeda. Repaglinid dapat diindikasikan pada pasien DM tipe 2 yang tidak berhasil dengan diet dan latihan jasmani. Dapat dikombinasi dengan metformin bila obat ini sendiri tidak berhasil mengontrol glukosa darah.

   Mekanisme kerja repaglinid adalah menutup “ATP-sensitive  potassium Channel” pada sel beta pankreas. Sehingga terjadi depolarisasi dan menyebabkan perangsangan pengeluaran insulin dari sel-sel beta pankreas. Repaglinid tidak menekan biosintesis proinsulin dan tidak merangsang secara langsung eksositosis insulin sebagaimana golongan SU .

   Repaglinid  sebagian besar diekskresi oleh hati dan hanya 8 % diekskresi di ginjal. Sehingga bermanfaat terhadap pasien DM dengan disertai gagal ginjal. Dosis repaglinid bervariasi antara  0,5 - 4 mg diberikan 30 menit sebelum makan  dan uji klinis membuktikan efek hipoglikemik lebih rendah dibanding SU dan efek yag tidak diinginkan selama pemberian hampir sama dengan sulfonil urea.
 
   Sebagaimana dengan OHO lainnya maka repaglinid tidak dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil dan wanita menyusui .

Ringkasan

     Berbagai obat hipoglikemik oral telah dikenal saat ini yang pada dasarnya bertujuan untuk menurunkan kadar glukosa darah yang pada tahap lanjut mencegah komplikasi yang tidak diinginkan. Sulfonilurea adalah merupakan OHO yang dipakai pada pasien DM tipe 2 kurus, mempunyai mekanisme kerja utama meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan menghambat “ATP sensitif potassium Channel” sehingga tidak jarang terjadi reaksi hipoglikemi bila SU tidak diberikan semestinya.

     Metformin dapat mengatasi resistensi insulin pada DM tipe 2 gemuk oleh karena efek utamanya meningkatkan pemakaian glukosa di jaringan perifer dan usus. Golongan obat ini harus digunakan berhati-hati bila tidak diberikan sesuai indikasi dapat menyebabkan asidosis laktat.

     Golongan inhibitor alfa glukosidase merupakan obat yang diindikasikan bagi pasien DM tipe2 yang kadar glukose darahnya puasanya tidak terlalu tinggi. Mempunyai kerja mencegah absorbsi glukosa diusus.

DAFTAR PUSTAKA:

1.  Adam JMF.: Benefit of Acarbose(Glucobay) as an adjuvant
    therapy in NIDDM patients with sulfonylurea secondary 
    faillure.Kumpulan Naskah Lengkap Konas IV Perkeni Edit.Adam
    JMF dkk. Ujungpandang 1997.p.118 - 125.
2.  Balley,CJ., Turner,RC.: Metformin (Drug Therapy,Review
    Articles) New Engl.Jour of Med. 334, p.574-579.,1996.
3.  Cheatam W,W.:  Repaglinid : A New Oral Blood Glucose
    –Lowering Agent. Clinical Diabetes,16,70-72,1998.
4.  Hale,PJ.: Diabetes mellitus.Editors: Sheppard,MC.,
    Franklyn,JA. In Clinical Endocrinology and Diabetes. 
    Churchill Livingstone Edinburgh, London,1988,p155 -182
5.  Henrichs,HR.: Sulfonilurea /Insulin Combination in Diabetes
    mellitus. Following secondary Failure to Tablets.in 
    Insulin  / Sulfonylurea Combination therapy in type II 
    diabetes. Editors: Bachmann,W., Lotz,N., Mehnert. Karger
    Basel, Munchen. 1988,p. 51-67.
6.  Iwamoto,Y.,Kosaka,K.,Kuzuya,T. et al: Effects of 
    Troglitazone. A new Hypoglicemic agent in patients with
    NIDDM  poorly controlled by diet therapy. Diabetes
    Care:19,p.151 - 156,1996.
7.  Karam,JH.Salber,PR.,Forsham,H.: Pancreatic hormones and
    Diabetes mellitus. In Basic and Clinical Endocrinology  3th 
    ed., edited by Greenspan,FS. a Lange Medical book1: 991, 
    p. 617 -620.
8.  Lebovitz,HE.: Oral anti diabetic agentin Joslin’s Diabetes
    mellitus, 13th ed. edit.by Kahn,CR., Weir,GC. Lea  Febiger
    Philadelphia. 1994, p.508 -529.
9.  Reaven,GM.: Clinician’s Guide to NIDDM : Pathogenesis and 
    Treatment. Marcel Dekker,Inc.New York, Basel.1989 p.93 -106.
10. Schwartz,S., Raskin,P., Fonseca,V., Graveline,JF: Effect of
    Troglitazone in insulin-treated patients with type  II
    diabetes mellitus.The New Engl.Jour.of Med. 338, 
    p.861-866,1998

Strategi baru penatalaksanaan diabetik dislipidemi National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III

Oleh : Prof. Dr. John MF Adam, SpPD-KE
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo/FKUNHAS
Makassar

PENDAHULUAN

   Walaupun angka kejadian dan kematian penyakit arteri koroner (PAK) di negara barat sudah banyak menurun, sampai saat ini kematian oleh karena penyakit kardiovaskuler pada pria > 45 tahun dan wanita > 65 tahun masih menduduki tempat pertama . Di negara yang sedang berkembang seperti Indonesia khususnya di kota besar, penyakit arteri koroner (PAK) sudah merupakan penyebab kematian utama. Berbagai usaha ditujukan untuk pencegahan penyakit arteri koroner, pencegahan mana ditujukan kepada faktor-faktor yang merupakan resiko untuk PAK, yang telah terbukti dapat menurunkan angka kejadian dan kematian akibat penyakit arteri koroner (PAK).

   Beberapa usaha pencegahan merupakan tindakan intervensi khususnya terhadap hiperlipidemia baik dengan perubahan pola hidup (non-farmakologis) maupun dengan obat penurun kolesterol telah terbukti dapat mengurangi angka kejadian dan kematian PAK. Pencegahan dengan obat golongan statin baik berupa pencegahan primer maupun pencegahan sekunder telah terbukti sangat bermanfaat dapat menurunkan angka kejadian dan kematian PAK . Walaupun banyak faktor resiko penyakit arteri koroner yang sudah dikenal, kolesterol tetap masih merupakan inti dari proses aterosklerosis. Oleh karena itu usaha pencegahan selain hipertensi dan pencegahan terhadap merokok, sasaran pencegahan yang paling banyak mendapat perhatian adalah bagaimana menurunkan kadar kolesterol.

PEDOMAN PENCEGAHAN
   
  Sejak lama diketahui adanya hubungan antara tingginya kadar kolesterol serum dan angka kematian akibat penyakit arteri koroner (PAK) . Beberapa penelitian epidemiologis dalam skala besar telah membuktikan bahwa dengan menurunkan kadar kolesterol serum hanya sebesar 1 mg sudah dapat menurunkan resiko penyakit arteri koroner (PAK) sebesar 2 kali. Walaupun kadar kolesterol yang lebih banyak menjadi perhatian, tidaklah berarti bahwa lipid serum yang lain tidak berperan pada kejadian penyakit arteri koroner (PAK). Penelitian Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM)  dan Helsinki Heart Study  bahwa tingginya kadar trigliserid juga berperan terhadap kejadian penyakit arteri koroner. Sebaliknya rendahnya kadar HDL-kolesterol juga merupakan faktor resiko PAK. Penelitian Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group (VA – HIT)  telah membuktikan bahwa dengan hanya meningkatkan HDL-kolesterol sebesar 6% tanpa perubahan kadar LDL-kolesterol pada mereka dengan kadar LDL-kolesterol yang “normal” dapat menurunkan angka kejadian dan kematian PAK. Oleh karena itu dalam melakukan pencegahan PAK dilihat dari sisi lipid serum maka bukan hanya kadar LDL-kolesterol tetapi juga kadar trigliserid dan HDL-kolesterol.

  Oleh karena pembentukan plaque ateroma selalu berawal dari perubahan LDL-kolesterol (LDL-kolesterol teroksidasi) maka pedoman pengobatan pencegahan selalu dipakai sebagai sasaran terapi (target goal) adalah kadar LDL-kolesterol dengan memperhatikan seberapa banyak faktor resiko yang terdapat pada seseorang penderita. Terdapat dua konsensus pedoman pencegahan penyakit arteri koroner (PAK) yang pada dasarnya tidak mempunyai perbedaan penting yaitu di EROPA yang dikenal dengan European Atherosclerosis Society (EAS) dan di Amerika Serikat yang dikenal dengan National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel (NCEP-ATP). Pada artikel ini hanya akan dibahas mengenai NCEP – ATP III, secara khusus penatalaksanaan dislipidemi diabetik pada orang dewasa.

NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM (NCEP)

   National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel I dikeluarkan pada tahun l988 pada dasarnya hanya memberikan dasar pencegahan primer PAK pada mereka dengan kadar    LDL-kolesterol > 160 mg/dl atau pada mereka dengan “borderline” tinggi (130 – 159 mg/dl) pada mereka dengan faktor resiko  2 atau lebih. Pada tahun l993 NCEP – ATP II diperkenalkan , dimana perbedaan utama dengan NCEP – ATP I ialah menekankan pentingnya dilakukan pencegahan sekunder pada mereka yang pernah mendapat PAK sebelumnya dimana kadar LDL-kolesterol harus < 100 mg/dl. Pada bulan Mei 2001, dipublikasikan hasil NCEP – ATP III. Pada artikel ini akan di bahas beberapa perubahan dari NCEP – ATP III

Faktor resiko PAK

   Langkah pertama untuk pencegahan penyakit arteri koroner (PAK) ialah menentukan seberapa banyak faktor resiko yang dimiliki seseorang (selain kadar LDL-kolesterol) untuk menentukan sasaran kadar LDL-kolesterol yang akan dicapai. Pada tabel 1 adalah faktor resiko yang digunakan untuk menentukan sasaran kadar LDL-kolesterol yang diinginkan pada orang dewasa > 20 tahun.

Tiga jenis kelompok resiko PAK

   Berdasarkan jumlah faktor resiko diatas yang ditemukan pada seorang penderita, maka NCEP – ATP III membagi tiga kelompok resiko PAK (tabel 2).

       Perbedaan utama dengan NCEP – ATP III ialah dimasukkannya “CHD risk equivalents” (mereka yang disamakan adanya PAK) yaitu mereka yang diperkirakan dapat mengalami PAK sebesar > 20% dalam kurun waktu 20 tahun (tabel 3).

 

   Suatu hal yang penting pada NCEP – ATP III yaitu disamakannya penderita diabetes melitus dengan mereka yang pernah  PAK, dengan kata lain bahwa harus dikelola sebagai pencegahan sekunder yaitu LDL-kolesterol harus < 100 mg/dl.

Perubahan kadar lipid serum

  Beberapa perubahan penting kadar lipid serum, terutama HDL-kolesterol yang rendah yang  dahulunya < 35 mg/dl sekarang berubah menjadi < 40 mg/dl. Demikian juga dengan klasifikasi LDL-kolesterol dan trigliserid yang menggunakan istilah sangat tinggi (very high).

Non HDL-kolesterol

   VLDL yang dibentuk dihati akan dilepaskan ke plasma. Di dalam plasma kandungan trigliserid akan mengalami hidrolisis oleh enzim “lipoprotein lipase” (LPL) dan VLDL sisa disebut VLDL remnant.  VLDL remnant akan mengalami dua jalur metabolik yaitu a) sebagian akan ditarik kembali oleh hati, dan b) sebagian lagi setelah kandungan trigliserid akan berkurang dan dirubah menjadi IDL (intermediate density lipoprotein), dimana IDL nanti akan berubah menjadi LDL dengan bantuan suatu enzim yang disebut  “hepatic lipase”. Dengan kata lain LDL-kolesterol adalah hasil akhir dari proses “pembersihan trigliserid” dari  VLDL. Nasib LDL- kolesterol kemudian akan mengikuti dua jalur yaitu ke hati ditangkap oleh reseptor LDL-kolesterol dan sebagian ke jaringan ekstrahepatis dan akan mengalami oksidasi terutama di pembuluh darah. Baik VLDL remnant maupun IDL keduanya mempunyai kandungan kolesterol yang banyak (oleh karena trigliserid telah mengalami hidrolisis) dan mempunyai sifat aterogenik.

  Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa kadar apolipoprotein B lebih menentukan resiko PAK dibandingkan dengan hanya mengukur LDL-kolesterol. Seperti diketahui apolipoprotein B terdapat pada VLDL remnant, IDL, LDL dan Lp(a). 

   Telah dibuktikan bahwa pada penderita dengan kadar trigliserid yang tinggi seperti pada penderita diabetes melitus, sintesa VLDL di hati meningkat dan  VLDL plasma meningkat. Dengan demikian kadar VLDL remnant dan IDL juga akan meningkat. Oleh karena baik VLDL remnant maupun IDL juga bersifat aterogenik yang sama dengan LDL- kolesterol  maka pada penderita dengan kadar trigliserid yang tinggi menentukan kadar LDL-kolesterol saja tidak tepat. Grundy mengusulkan pengukuran kadar non – HDL kolesterol yaitu total-kolesterol kurang HDL-kolesterol (total kol – HDL
kol ) sebagai sasaran terapi baru mengganti LDL-kolesterol pada mereka dengan kadar trigliserid plasma yang tinggi termasuk penderita diabetes melitus. NCEP – ATP III mengusulkan, apabila seseorang penderita mempunyai kadar trigliserid > 200 mg/dl (antara 200 – 500 mg/dl), maka kadar non – HDL kolesterol perlu dihitung dan mendapat perhatian . Kadar non – HDL kolesterol adalah total-kolesterol kurang HDL-kolesterol, dan mempunyai nilai 30 mg/dl diatas kadar LDL-kolesterol. Sebagai contoh LDL-kolesterol 100 mg/dl sama dengan  non – HDL kolesterol 130 mg/dl

STRATEGI PENATALAKSANAAN DISLIPIDEMI
DIABETIK

Sasaran terapi LDL-kolesterol atau non – HDL kolesterol ?

   Dibandingkan dengan populasi non-diabetes, secara khusus pada penderita diabetes melitus tipe 2, dislipidemi yang menonjol adalah meningginya kadar trigliserid dan menurunnya kadar HDL-kolesterol, sedang kadar LDL-kolesterol sama dengan non-diabetik. Pada penderita diabetes melitus, oleh karena sintesa VLDL di hati yang meningkat, maka didalam darah akan ditemukan lebih banyak VLDL remnant dan IDL. Oleh karena itu beberapa peneliti  dan juga NCEP-ATP III mengusulkan, non HDL-koletserol perlu dipertimbangkan bila kadar trilgiserid > 200 mg/dl. Ballantyne dkk  pada penelitian ACCESS (Atorvastatin ComparativeCholesterol Efficacyand Safety study) menyimpulkan bahwa apabila hanya kadar LDL-kolesterol yang menjadi sasaran terapi (terutama pada penderita dengan resiko tinggi PAK termasuk diabetes melitus) sebagian dari penderita  tidak mencapai sasaran non HDL-kolesterol yang diinginkan. Selain itu ternyata ada korelasi erat antara kadar non HDL-kolesterol dengan kadar apolipoprotein B. Oleh karena itu walaupun belum merupakan standar umum, statement  NCEP-ATP III  “ When triglyceride levels are > 200 mg/dl, non - HDL cholesterol becomes the secondary target of cholesterol – lowering therapy”.

   Dengan  melihat tabel diatas maka jelas pada penderita diabetes melitus sasaran kadar LDL-kolesterol yang ingin dicapai adalah  LDL-kolesterol < 100 mg/dl pada mereka dengan kadar trigliserid plasma < 200 mg/dl dan pada mereka dengan kadar trigliserid > 200 mg/dl maka sasaran adalah non – HDL kolesterol < 130 mg/dl.

PERAN STATIN UNTUK MECAPAI SASARAN LIPID
YANG DIINGINKAN

  Mengobati seseorang dengan hiperlipidemia tidaklah cukup hanya menurunkan kadar LDL-kolesterol, trigliserid, ataupun meningkatkan HDL-kolesterol. Penting sekali adalah tercapainya sasaran kadar lipid serum (target levels) yang diinginkan. Sebagai contoh seorang penderita diabetes melitus dengan kadar LDL-kolesterol 180 mg/dl dan trigliserid 250 mg/dl, dengan pemberian obat penurun lipid tidak sekadar hanya ingin mencapai kadar LDL-koleserol
< 100 mg/dl tetapi juga kadar trigliserid < 150 mg/dl dan kalau mungkin HDL-kolesterol > 40 mg/dl.

  Penelitian di Eropa yang dikenal dengan penelitian European Action on Secondary Prevention through Intervention Reduce Events (EUROASPIRE) , menemukan ternyata dari 3569 penderita yang harus mendapat pencegahan sekunder hanya 32% yang mendapat obat Dari jumlah tersebut  sebesar 49% tidak terkendali baik dengan kadar total kolesterol yang masih tinggi yaitu    > 220 mg/dl. Hasil penelitian serupa di Amerika Serikat yang dikenal dengan Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) , didapatkan hanya 38% dari 4888 yang mencapai sasaran yang diinginkan oleh NCEP. Menjadi pertanyaan ialah apa penyebab kegagalan mencapai sasaran LDL-kolesterol yang diinginkan?. Terdapat dua hal penting yaitu apakah dokter tidak menyesuaikan dosis obat dengan kadar LDL-kolesterol, ataukah obat yang digunakan kurang kuat untuk menurunkan kadar LDL-kolesterol.

Kadar LDL-kolesterol, trigliserid, ataukan HDL-kolesterol?  

  
   Sampai saat ini sasaran lipid serum yang menjadi tujuan pengobatan intervensi adalah LDL-kolesterol. Tidak dapat disangkal bahwa dengan menurunkan kadar LDL-kolesterol dapat menurunkan angka kejadian dan kematian PAK . Penelitian Helsinki Heart Study membuktikan sebaliknya bahwa obat gemfibrozil dengan menurunkan trigliserid sebesar 35% dan meningkatkan HDL-kolesterol 11% dapat menurunkan angka infark miokard dan kematian PAK sebesar 34%. Penelitian VA – HIT  dengan gemfibrozil sebagai pencegahan sekunder dengan hanya meningkatkan HDL-kolesterol 6% tanpa menurunkan kadar LDL-kolesterol pada mereka dengan kadar LDL-kolesterol yang dianggap normal, ternyata hampir sama hasilnya yang ditemukan pada penelitian CARE . Oleh karena itu timbul pertanyaan apakah hanya LDL-kolesterol yang menjadi sasaran intervensi,  bagaimana dengan trigliserid dan HDL-kolesterol?

Profil lipid mana yang paling sering ditemukan

    Bila kita melihat hasil pemeriksaan lipid seseorang terutama bagi mereka yang memerlukan tindakan pencegahan sekunder (pasca PAK dan diabetes melitus), ternyata sebagian besar  penderita akan mempunyai kadar lipid berupa hiperlipidemia campuran (combined hyperlipidemia) yaitu LDL-kolesterol dan trigliserid yang tinggi dengan / tanpa HDL-kolesterol rendah. Menjadi pertanyaan obat mana yang sesuai untuk hiperlipidemia campuran. Ada tiga jenis obat penurun lipid yang dapat menurunkan LDL-kolesterol dan trigliserid, dan menaikkan HDL-kolesterol yaitu statin, fibrat dan asam nikotinik.Pada tabel 6 diperlihatkan cara kerja ketiga obat tersebut.

 

    Obat asam nikotinik oleh karena banyak efek samping seperti hiperglikemi puasa, hiperurikemi, dan sakit kepala sehingga sampai saat ini kurang banyak digunakan. Dengan demikian pilihan hanya pada golongan statin dan fibrat. Kita ketahui bahwa statin terutama bekerja menurunkan kolesterol sedang fibrat lebih banyak menurunkan trigliserid. Tergantung pada keadaan dislipidemi penderita, dan sasaran kadar lipid yang ingin dicapai maka pilihan  golongan statin atau fibrat dapat disesuaikan.  Penelitian akhir memberikan  kesan bahwa golngan fibrat dapat meningkatkan kadar apolipoprotein A1, dengan demikian dapat meningkatkan kadar HDL-kolesterol. Sebaliknya obat statin khususnya generasi ketiga seperti atorvastatin selain sangat efektif menurunkan LDL-kolesterol juga berkemampuan meningkatkan kadar HDL-kolesterol dan menurunkan kadar trigliserid.

RINGKASAN        

  Dibandingkan dengan NCEP-ATP II, terdapat beberapa perubahan pada NCEP-ATP III. Perubahan tersebut antara lain perubahan kadar lipid serum, terutama kadar HDL-kolesterol yang rendah berubah dari < 35 mg/dl menjadi < 40 mg/dl. Kadar trigliserid normal menjadi < 150 mg/dl, dan menyarankan perlu digunakan perhitungan non-HDL kolesterol bagi mereka yang kadar trigliserid > 200 mg/dl. Selain itu perubahan penting lainnya ialah dimasukkannya “CHD risk equivalents” seperti diabetes melitus dan penyakit pembuluh darah arteri perifer yang disamakan dengan penderita pasca infark miokard artinya harus mendapat pencegahan sekunder, dengan konsekuensi kadar LDL-kolesterol < 100 mg/dl.

   Dengan semakin ketatnya kadar lipid serum yang harus dicapai dalam tindakan intervensi penyakit arteri koroner (PAK), maka sebagian besar penderita khususnya mereka untuk pencegahan sekunder termasuk penderita diabetes melitus akan sulit mencapai sasaran lipid serum yang diinginkan. Obat golongan statin khususnya generasi ketiga seperti atorvastatin dengan dosis yang lebih besar telah terbukti selain menurunkan kadar LDL-kolesterol juga dapat menurunkan trigliserid dan meningkatkan HDL-kolesterol. Seperti diketahui sebagian besar dari penderita pasca infark miokard dan penderita diabetes melitus mempunyai profil lipid serum berupa hiperlipidemia kombinasi. Pada penderita demikian agaknya statin khususnya generasi ketiga merupakan pilihan pertama untuk mencapai sasaran yang diinginkan oleh NCEP, terkecuali bila kadar trigliserid > 400 mg/dl. Pada penderita dengan kadar trigliserid > 200 mg/dl seperti pendetrita diabetes melitus pada umumnya, perlu dipertimbangkan menggunakan kriteria non-HDL kolesterol sebagai sasaran yang diinginkan.

Daftar Pustaka

1.  Farnier M, Dovignon J. Current and future treatment of 
    hyperlipidemias: The role of statins.  Am J Cardiol 
    1998;82:3J-10J.
2.  Sheperd J, Cobb SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane 
    PW McKillop JH, Packard CJ. Prevention of  coronary heart
    disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. 
    N Engl J Med 1995;333:1301-07.
3.  Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, 
    Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JMO, Wun C,Davis BR,
    Braunwald E. For the cholesterol and recurrent events trial
    investigators. The effect of  pravastatin on coronary events
    after myocardial infarction in patients with average
    cholesterol levels. N  Engl J Med 1996;335:1001-1009.
4.  Farnier M, The Cerivastatin Study Group. Cerivastatin in the
    treatment of mixed hyperlipidemia: The RIGHT Study. Am J 
    Cardiol 1998;82:47J-51J.
5.  Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, Huttunen JK, Mänttäri M,
    Heinonen OP, Frick MH. Joint effects of serum  triglycerides
    and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on
    coronary heart disease risk in the  Helsinki Heart Study –
    implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45.
6.  Rubins HB, Robins S, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB,
    Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes
    J. For the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein 
    Cholesterol Intervention Trial Study   Group. Gemfibrozil for
    the secondary prevention of coronary heart disease in men low
    levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med
    1999;341:410-418.
7.  Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High
    Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of 
    the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert 
    Panel on Detection, Evaluation, and   Treatment of High Blood
    Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 
    1993;269:3015-23.
8.  Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High
    Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of  the Third
    Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
    Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
    Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 
    2001;285:2486-47.
9.  Betterridge JD. Lipid disorders in diabetes mellitus.In Text
    book of Diabetes, Pickup JC, Williams G , 2 ed  edition,
    Blackwell Science Ltd, Oxfortd 1997: 55.1-5.31.
10. Grundy MS. Consensus Statement: The Role of Therapy With
    “Statins” in Patients With Hypertriglyceridemia. Am J Cardiol
    1998;81:1B-6B.
11. Ballatyne MC, Andrews CT, Hsia AJ, Kramer HJ, Shear C, for
    the ACCES Study Group. Correlation of Non-High- Density
    Lipoprotein Cholesterol With Apolipoprotein B: Effect of 5
    Hydroxymethylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors on
    Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels.
12. EUROASPIRE Study Group. A European Society of Cardiology
    survey of secondary prevention of coronary heart disease:
    principal results. European Action on Secondary Prevention
    through Intervention to Reduce Events. Eur Heart J 1997;18
    (Suppl 10):1569-82.
13. Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The lipid treatment
    assessment project (L-TAP): a multicenter survey  to evaluate
    the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-
    lowering therapy and achieving low-density lipoprotein
    cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160 (Suppl 4):459-67.