Penelitian efek bisoprolol terhadap serum lipid dan glukosa darah

Oleh : Prof dr John MF Adam, SpPD-KEMD
Kepala Sub-Bagian  Endokin-Metabolik
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasnuddin
Kepala Pusat Diabetes dan Lipid RS Dr. Wahidin Sudirohusodo

    Artikel ini membahas tentang sebuah penelitian yang  telah dilakukan  pada bulan Juni 1993 - September 1994 di Makassar Mengenai efek bisoprolol terhadap serum lipid dan glukosa darah. artikel juga memberikan gambaran ringkas dari hasil-hasil penelitian yang sama dengan para peneliti yang berbeda.

PENDAHULUAN

     Terapi intervensi terhadap hiperkolesterolemi dan merokok telah terbukti dapat menurunkan angka kematian penyakit arteri koroner (PJK). Sebaliknya penelitian-penelitian mengenai terapi intervensi terhadap hipertensi memberikan hasil yang berbeda. Lebih banyak hasil penelitian membuktikan bahwa walaupun penurunan tekanan darah dapat menurunkan angka stroke, ternyata angka kesakitan dan kematian penyakit arteri koroner (PJK) tidak mengalami perubahan . Penelitian-penelitian sebelumnya menunjukan bahwa obat antihipertensi yang sebelumnya banyak dipakai yaitu golongan tiazida dan penyekat-beta dapat memperburuk faktor resiko penyakit koroner yaitu a) merubah profil serum lipid menjadi aterogenik, b) meningkatkan resistensi terhadap insulin dengan akibat terjadinya toleransi glukosa terganggu (impaired glucose tolerance) bahkan diabetes melitus .

     Obat penyekat-beta yaitu bisoprolol yang mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor beta-1, dilaporkan tidak banyak mempengaruhi profil serum lipid dan gangguan toleransi glukosa . Penelitian ini dimaksudkan untuk mendapatkan gambaran efek bisoprolol terhadap serum lipid dan metabolisme hidrat arang pada pengobatan penderita hipertensi.
 

PENDERITA DAN CARA KERJA

Penderita

1. Seleksi penderita
   Penderita yang dipilih adalah penderita rawat jalan, umumnya

   20-60 tahun dengan hipertensi ringan atau sedang. Kriteria

   hipertensi adalah tekanan diastolik >/ 90 mmHg dan tekanan

   sistolik >/160 mmHg. Penderita yang diteliti ialah mereka 

   dengan tekanan diastolik antara 90-115 mmHg (hipertensi ringan

   dan sedang menurut kriteria The 1988 report of the Joint 

   National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of 

   High Blood Pressure).

2. Penderita yang dikeluarkan dari penelitian
   Wanita hamil, kegemukan > 20%, mereka dengan penyakit jantung

   atau penyakit lain yang membutuhkan diuretik, penyakit ginjal

   berat, penyakit hati berat, mereka yang mendapat

   kortikosteroid, penderita penyakit tiroid, dan mereka yang 

   mendapat kontrasepsi hormonal, menggunakan obat hipolipidemia.

3. Penderita yang sedang mendapat obat antihipertensi obat

   dihentikan selama 2 minggu sebelum penelitian. 

 

Cara kerja

1. Semua penderita yang memenuhi syarat diatas diperiksa fisik

   lengkap termasuk berat dan tinggi badan.
2. Sebelum dimulai dengan penelitian :
   Penderita dikonsultasikan ke ahli gizi untuk mendapatkan

   penerangan tentang diet rendah garam (rendah garam 3).

   Penderita diberikan diet rendah garam selama 1 minggu. Setelah

   satu minggu kemudian kembali diukur tekanan  darah. Hanya

   mereka yang masih hipertensi stelah diet selama 1 minggu,

   diminta kesediaannya untuk mengikuti   penelitian ini.
3. Pengukuran tekanan darah dengan alat sphygmomanometer dari

   NOVA. Penderita dalam keadaan berbaring dan tekanan darah 

   diukur tiga kali dan angka yang digunakan adalah angka yang 

   terendah.
4. Pemeriksaan laboratorium meliputi :
a. Pemeriksaan serum lipid dengan cara enzimatik, mempergunakan

   alat fotometer. Lipid serum yang diperiksa adalah  total-

   kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserida.
b. Pemeriksaan glukosa darah puasa dengan cara enzimatik glukosa

   oksidase dengan mempergunakan fotometer.
c. Pemeriksaan HbA1c dengan cara colum khomatografi.
5. Pemberian obat.
   Bisoprolol diberikan hari pertama 5 mg sehari pada pagi hari

   sesudah makan. Apabila setelah dua minggu belum ada  respons

   maka dosis dinaikkan 10 mg/hari.
6. Kontrol penderita.
   a. Pemeriksaan fisik yaitu tekanan darah, nadi, berat badan 

      dilakukan pada minggu I, II, IV, VIII, dan XII.
   b. Pemeriksaan lipid plasma, glukosa darah, HbA1c, EKG,

      dilakukan saat mulai penelitian dan pada akhir

      penelitian.
7. Dicatat semua efek samping yang ditemukan selama penelitian.
8. Analisa statistik dengan cara student t test berpasangan.

   Hasil tes dinyatakan bermakna apabila p<0,05.
 

HASIL

     Selama 16 bulan yaitu dari Juni 1993 - September 1994 sebanyak 45 penderita hipertensi ringan dan sedang yang mengikuti penelitian, tetapi hanya 40 orang penderita yang dapat menyelesaikan program penelitian. Lima penderita yang tidak dapat menyelesaikan penelitian, oleh karena dua penderita harus bertugas keluar daerah lebih dari tiga minggu, satu penderita tidak kembali setelah minggu ke-6, satu penderita terpaksa dihentikan karena terjadi efek samping bradikardi pada minggu pertama, dan satu orang penderita lagi tidak mau melanjutkan oleh karena mengeluh pusing  pada minggu pertama. Tiga penderita mengeluh kaki-tangan dingin pada awal penelitian tetapi dapat melanjutkan sampai akhir penelitian. Sebanyak 12 orang penderita menggunakan dosis bisoprolol 10 mg/hari dan sisanya tekanan darahnya dapat dikendalikan hanya dengan dosis 5 mg/hari.Tekanan darah sistolik maupun diastolik menurun secara meyakinkan setelah pengobatan (p = 0,00).Dan pada semua penderita penurunan tekanan darah tersebut sudah mulai tampak pada saat pemantauan pada minggu ke-2. (lihat tabel 1)

Dari tebel 1 diatas dapat dilihat adanya penurunan tekanan sistolik dari 167,00 menjadi 134,13 dan tekanan diastolik dari 101,75 turun menjadi 82,50.Pengukuran tekanan darah dengan alat sphygmomanometer dari NOVA

   Setelah 12 minggu pengobatan, terjadi juga perubahan pada profil lipid dan peningkatan pada kadar glukosa darah serta HbA1c. (Lihat tabel 2)

 

 

 

Pada tabel 2 diatas terjadi penurunan pada kadar total kolesterol dan triglierida. Sementara HDL-kolesterol tidak mengalami perubahan selama pengobatan. Disisi lain bisoprolol ternyata hanya sedikit mempengaruhi metabolisme karbohidrat. Baik kadar glukosa darah maupun  HbA1c mengalami penigkatan setelah penelitian.

PEMBAHASAN

 

     Penyebab utama kematian pada penderita dengan hipertensi adalah penyakit arteri koroner (PJK). Tidak dapat disangkal lagi bahwa ada kaitan langsung antara hipertensi dan insidens PJK. Hasil penelitian dari Multiple Risk factors Intervention Trial (MRFIT) telah membuktikan bahwa makin tinggi tekanan darah sistolik makin besar kemungkinannya terjadinya PJK yang menjadi pertanyaan adalah beberapa penelitian menunjukkan bahwa walaupun tekanan darah terkendali baik, ternyata baik angka kesakitan maupun angka kematian penyakit arteri koroner (PJK) tidaklah manurun. Salah satu penjelasan mengenai hal ini ialah, bahwa obat antihipertensi yang banyak dipakai pada saat itu adalah golongan tiazida dan penyekat-beta, terutama propanolol, memperburuk profil serum lipid dan mengakibatkan meningkatnya resistensi insulin. Selain itu perlu juga diingat bahwa pada penderita hipertensi baik yang obes maupun yang mempunyai berat badan normal, sering ditemukan adanya resistensi insulin dan dislipidemia.

 

     Perubahan serum lipid yang bersifat aterogenik dan resistensi insulin disebabkan oleh obat penyekat-beta yang non-selektif. Golongan obat penyekat-beta-1 yang selektif mempunyai keuntungan tersendiri yaitu tidak banyak mempengaruhi jalur metabolisme seperti penyekat-beta yang non-selektif.

   Fogari, dkk.  membandingkan pengaruh beberapa obat penyekat-beta terhadap metabolisme lipid pada penderita hipertensi, menemukan bahwa propanolol yang paling banyak memperburuk profil lipid, trigliserida dan HDL-kolesterol. Atenolol mempunyai efek yang sama walaupun lebih kurang dibandingkan dengan propanolol. Bisoprolol walaupun sedikit meningkatkan kadar trigliserida tetapi tidak merubah kadar HDL-kolesterol. Dapat disimpulkan bahwa meningkatnya kadar trigliserida dan menurunnya kadar HDL-kolesterol sangatlah tergantung dari jenis penyekat-beta yang digunakan.

   Bisoprolol adalah suatu penyekat-beta yang mempunyai selektivitas beta-1 yang sangat tinggi. Oleh karena itu akan sangat kurang mempengaruhi metabolisme baik terhadap karbohidrat maupun pada lipid serum. Frithz dan Weiner , melakukan penelitian pada 43 orang penderita hipertensi ringan dan sedang yang mendapatkan bisoprolol dengan dosis antara 5-40 mg/hari. Ternyata pada akhir penelitian tidak ditemukan perubahan bermakna pada semua profil lipid serum. Bahkan pada 10 orang penderita dengan dosis yang cukup tinggi, yaitu 40 mg/hari, juga tidak ditemukan perubahan lipid serum.

    Pada penelitian ini pengobatan dengan bisoprolol menggunakan dosis 5-10 mg/hari, ternyata sangat efektif menurunkan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik. Hal yang sama dilaporkan pula oleh semua penelitian dengan bisoprolol walaupun dengan pemakaian dosis yang berbeda. Penelitian di negara barat pada umumnya menggunakan dosis yang lebih besar. Frithz dan Weiner, dari sejumlah 43 penderita yang diteliti ternyata enam penderita harus menggunakan dosis 20 mg/hari, sedangkan 10 orang lainnya diberikan 40 mg/hari, sehingga dosis rata-rata bisoprolol yang dipakai adalah 16,8 mg/hari. Lithell, dkk. menggunakan dosis antara 10-20 mg/hari. Hal ini mungkin karena penderita di negara barat mempunyai berat badan rata-rata lebih berat dari pada penderita yang kami telah teliti.

    Beberapa penelitian melaporkan hasil yang berbeda tentang efek bisoprolol terhadap profil lipid. Frithz dan Weiner , pada penelitian jangka pendek selama 12 minggu tidak menemukan perubahan yang bermakna pada semua profil lipid. Tetapi pada penelitian jangka panjang, yaitu lebih dari 10 bulan, peneliti yang sama  menemukan sedikit peningkatan kadar trigliserida serum, yang secara statistik bermakna. Profil lipid lainnya tidak mengalami perubahan bermakna. Lithell, dkk.  meneliti 42 orang yang diberikan bisoprolol 10-20 mg/hari selama 3 bulan, ternyata kadar LDL-kolesterol serum tidak mengalami perubahan bermakna, tetapi kadar trigliserida serum meningkat sedangkan HDL-kolesterol manurun yang secara statistik bermakna. Fogari, dkk.  meneliti 69 penderita hipertensi ringan dan sedang, yang mendapat beberapa obat penyekat-beta antara lain bisoprolol 10 mg/hari dan diamati selama 2 tahun. Bisoprolol ternyata tidak memberikan perubahan bermakna pada total-kolesterol, LDL-kolesterol, maupun juga HDL-kolesterol. Tetapi kadar trigliserida serum meningkat bermakna. Dengan menggunakan dosis bisoprolol 5 - 10 mg/hari pada penelitian ini ternyata setelah 12 minggu total-kolesterol menurun bermakna, sedangkan trigliserida serum dan HDL-kolesterol tidak mengalami perubahan secara bermakna. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh waktu penelitian yang singkat dan dosis bisoprolol yang digunakan lebih rendah.  

   Salah satu kendala penggunaan obat penyekat-beta pada penderita diabetes melitus ialah selain obat tersebut dapat memperburuk profil lipid, ia juga meningkatkan resistensi insulin sehingga dapat memperburuk kendali diabetes. Disamping itu obat penyekat-beta juga menutupi atau memperburuk reaksi hipoglikemi.

  Namun bagaimana dengan pengaruh bisoprolol,Janka, dkk. meneliti 20 orang penderita DMTTI dengan hipertensi, diberikan bisoprolol sebanyak 10 mg/hari. Dibandingkan dengan plasebo ternyata baik gula darah puasa maupun HbA1c tidak mengalami perubahan bermakna. Giesecke dan bochner-Moll , melaporkan hasil penelitian atas 164 orang penderita hipertensi yang mendapatkan bisoprolol selama 3 tahun, ternyata tidak memberikan perubahan bermakna baik pada total-kolesterol, trgiliserida, maupun pada kadar glukosa darah puasa. Nain-Feng Chu, dkk. meneliti 26 penderita hipertensi selama 8 minggu. Ternyata bisoprolol tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat. Pada penelitian ini, kadar gula darah puasa maupun HbA1c meningkat. Walaupun peningkatan tersebut secara statistik bermakna, tetapi baik kenaikan glukosa darah puasa tersebut maupun kenaikan HbA1c masih dalam batas normal.

   Sebagaimana obat penyekat-beta pada umumnya, efek samping dapat berupa bradikardi, sakit kepala-pusing, mual, kelelahan, kaki-tangan dingin . Dilaporkan bahwa efek samping dari bisoprolol sangat kurang. Frithz dan Weiner , melaporkan adanya pusing kepala, ortostatik hipotensi, bradikardi, juga gangguan tidur serta kaki-tangan dingin. Tetapi efek samping tersebut dapat menghilang dengan menurunkan dosis bisoprolol. Pada penelitian ini lima penderita mengalami efek samping dimana dua penderita harus menghentikan obat.

   Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa obat bisoprolol sangat efektif menurunkan tekanan darah. Dosis yang dibutuhkan cukup 5-10 mg sehari. Selain dapat menurunkan tekanan darah dengan efektif, obat ini juga tidak memperburuk profil serum lipid, bahkan menurunkan kadar total-kolesterol dan trigliserida. Pada penelitian ini bisoprolol sedikit meninggikan kadar glukosa darah puasa dan HbA1c. Walaupun demikian kenaikan tersebut masih dalam batas normal. Perlu penelitian lebih lanjut dengan pengamatan yang mungkin lebih lama untuk lebih mendapatkan gambaran efek obat bisoprolol, baik terhadap serum maupun terhadap karbohidrat.

   Penelitian ini didukung  oleh PT. Merck Indonesia, dan ucapan terimakasih khususnya ditujukan kepada dr. Soenbandi Tjendraputra yang telah berpatisipasi sebagai penyandang dana untuk penelitian ini.

DAFTAR PUSTAKA

1.  Chait A : Effects of antihypertensive agents on serum lipids

    and lipoprotein. Am J Med, 1989;86:5-8.
2.  Grimms RH, Leon AS, Hunninghake DB et al : Effects of 

    thiazide diuretics on blood lipids and lipoprotein in  midly

    hypertensive patients. A double blind controlled trial. Ann 

    Intern Med 1981, 94:7-11.
3.  Leren P, Gelgeland A : Coronary heart disease and treatement

    of pB’ - hypertension. Am J Med 1986;80  (2A):3-17.
4.  Pollare T, Lithell H, Morlin C, et al : Metabolic effects of

    diltiazem and atenolol : results from a  randomised,

    double-blind study with pararel groups. J hypertension

    1986;7:551-59.
5.  Pollare T, Lithell H, Selinus I, Berne C : Sensitivity to

    insulin during treatment with atenolol and  metoprolol : a 

    randomised, double-blind study of effects on carbohydrate and

    lipoprotein metabolism in hypertensive patients. Br Med J

    1989;298:1152-57.
6.  Frithz C, Weiner L : Effects of bisoprolol on blood pressure,

    serum lipids and HDL-cholesterol in essential  hypertension.

    Eur J clin Pharmacol 1987;32:80.
7.  Janka HU et al : Influence of bisoprolol on blood glucose,

    glucosuria, and haemoglobin A1 in non-insulin- dependent

    diabetics. Journal of Cardiovascular pharmacology, 

    1986;8:597.
8.  Giesecke HG, Buchner-Moll D : Three years of experience with 

    bisoprolol in the treatment of mild to   moderate 

    hypertension. J Cardiovasc Pharmacol, 1990, 16 (Suppl.5): S

    175-S78.
9.  Disteler A, Keim HJ, Cordes U, Philip T, Wollf HP :

    Sympathetic responsiveness and antihypertensive effects   of

    beta-receptor blockade in essential hypertension. Am J Med

    1984;1 64:446-51.
10. Goto Y: Effects of alpha-and beta-blockers antihypertensive

    therapy on blood lipids : A multicenter trial.   Am J Med

    1987, 76:72-8.
11. Fogari R, Zoppi A, Pasotti C, Polleti L, Tettamenti F,

    Maivald C : Effect of different beta-blockers on   lipid 

    metabolism in chronic therapy of hypertension. International

    Journal of clinical Pharmacology, Therapy  and  Toxicology 

    1988;26:597-604.
12. Lithell H, Weiner L, Selinus, Vessby B : A comparison of the

    effects of bisoprolol and atenolol on   lipoprotein

    concentrations and blood pressure. J Cardiovasc Pharmacol,

    1986, Vol.8 Suppl.11 : S128-S33.
13. Frithz G, Weiner L. Long-term effect of bisoprolol on blood

    pressure, serum lipids, and HDL-cholesterol in   patients

    with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986,8

   (suppl 11): S 134-S38.
14. Nain FC, Dan JW, Ker W L, Der ChS, Yu AD, Shyh MS :

    Antihypertensive and metabolic effects of bisoprolol on

    essential hypertensive. Acta cardiol Sin, 1990,6:161-67.
15. Lancaster SG, Sorkin EM:Bisoprolol, a preliminary review of

    its pharmacodynamic and pharmacokinetic   properties, and 

    therapeutic efficay in hypertension and angina pectoris. ADIS

    Drug Information Service,  1988,36:256-85.    

Keterangan : Meski penelitian ini sudah lama, saya merasa layak untuk dipublikasi guna menambah referensi penelitian dibidang hipertensi dan sekaligus penghargaan bagi dokter-dokter yang telah meneliti. Format penelitian masih dapat dipakai pada penelitian-penelitian selanjutnya, sehingga tidak salah jika sebagai penambah sederatan referensi penelitian yang telah dilakukan di Indonesia.Dan yang menjadi pertanyaan dapatkah kita merekomendasikan suatu obat yang manfaatnya belum kita uji secara klinis, bisoprolol sekalipun penyekat beta telah melalui serangkaian penelitian, dan manfaatnya telah dibuktikan.