Bagaimana menigkatkan kualitas hidup penderita diabetes usia lanjut

Oleh : Prof. DR. dr RRJ Sri Djokomoeljanto, SpPD-KE
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUP. Dr. Kariadi/FKUNDIP
Semarang

PENDAHULUAN

   Populasi usia makin meningkat di Indonesia dan di dunia. Dari hasil penelitian Boedhi Darmojo dan Krispranarko (1978) ditemukan bahwa indikasi perawatan usia lanjut di RS Dr Kariadi Semarang  10.7% karena penyakit endokrin metabolik, sebagai urutan ke tiga sesudah kardiovaskuler dan infeksi. Tetapi di Barat Stieglitz justru melihat bahwa  penyakit endokrin dan metabolik menempati urutan kedua. The quality of life is more important than its quantity alone (Graber 1976), demikian dikutip oleh Boedhi-Darmojo. Karya akhir Sarwoko (1996) menemukan dari 102 pasien usia lanjut yang dirawat maupun berobat jalan di RS Dr Kariadi, 6.9% menderita diabetes dan 38.2% menunjukkan gangguan toleransi glukosa (IGT). Pada usia lanjut kejadian penyakit kardioavaskuler cukup tinggi lebih lebih pada diabetes. Malahan pada awal diabetes diketahui, hampir 50% telah menunjukkan kelainan ini, sebab sebenarnya permulaan kejadian telah berjalan antara 7-10 tahun sebelumnya.  

    Dalam artikel ini akan ditinjau beberapa aspek pengelolaan diabetes pada usia lanjut dengan memperhatikan tujuan utama geriatri, yaitu meningkatkan ‘kualitas hidup’ pasien.

Endokrinologi usia lanjut

   Pada usia lanjut, timbunan glikogen pada hepar sering sudah mengurang hingga respons terhadap hipoglikemi merupakan satu masalah tersendiri. Dengan demikian harus dijaga supaya tidak terjadi hipoglikemi pada waktu kita mengobati kasus diabetes usia lanjut. Di samping membahayakan, sekali kejadian akan menimbulkan apa yang disebut sebagai hypoglycemia unawareness , dimana respons tubuh terhadap hipoglikemi akan berkurang .

      Beberapa ciri diabetes pada usia lanjut adalah sebagai berikut (Stout 1997) : (a) meskipun kadar glukosa naik berdasarkan usia  tetapi kriteria yang digunakan untuk diagnosis tetap menggunkan kriteria WHO. (b) gangguan DM-2 utama pada otot skelet dan sekresi insulin yang terganggu pada fase pertama dan fase selanjutnya yang rendah tidak ‘sepadan-appropriate’ dibanding hiperglikeminya. (c) Gejala serta tanda diabetes usia lanjut sering tidak khas dan biasanya sudah menunjukkan komplikasi berupa  komplikasi kardiovaskuler, hipertensi, nefropati, katarak, serta neuropati.(d) Mereka butuh pengobatan untuk menghilangkan gejala serta mencegah krisis hiperglikemi.(e) Baik OHO maupun insulin sering menyebabkan hipoglikemi, dan awas akan hypoglycemia unawareness. (f) tentang obat perlu diperhatikan ‘interaksi obat.

   Beberapa faktor risiko yang menyebabkan gangguan toleransi glukosa (IGT) pada usia lanjut ialah: masa lemak yang tambah, kurangnya aktivitas fisik, kurang masukan karbohidrat, gangguan faal ginjal, hipokalemi karena diuretika, meningkatnya aktivitas saraf simpatis, dan penggunaan obat ‘diabetogenik’ (Stout 1997). Kita ketahui bersama bahwa IGT  merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskuler, seperti yang diobservasi selama 7 tahun di Fugata Jepang (Tominaga 1999).

Pengelolaan diabetes pada usia lanjut

   Prinsipnya tidak ada perbedaan antara mengelola kasus dewasa maupun usia lanjut. Harus diawali dengan perubahan pola hidup, yang saya yakin akan amat sulit bagi orang tua. Tujuan tetap sama yaitu mencapai kontrol metabolik (kadar glukosa dan HbA1c), lipid, tensi, berat  yang optimal. Secara menyeluruh pengelolaan diabetes adalah merubah perilaku, baik merubah pola makan maupun aktivitas fisik. Kalau dahulu aturan demikian ‘kaku–rigid’ maka kini sudah lebih lunak, fleksibel, asal dilakukan dengan baik. Pengobatan kini lebih individualized dengan mengacu pada respons metaboliknya. Perubahan perilaku kiranya akan banyak dibantu oleh tenaga kesehatan, dari dokter sampai tenaga perawat, edukator dsb. Ketaatan pasien ‘compliance’ terhadap pengelolaan yang akan berjalan selama hidup memang merupakan tantangan tersendiri bagi petugas kesehatan, lebih lebih pada kelompok usia lanjut.

     Problem pengobatan diabetes yang mungkin muncul pada usia lanjut adalah : (a) obat yang kurang tepat, (b) terlalu banyak obat yang diberikan (polifarmasi), (c) ‘compliance’ kurang (d) berubahnya farmakokinetik serta farmakodinamik dan akhirnya (e) karena ada efek samping obat (Stout 1997).

 

Perencanaan  makan serta menurunkan berat badan

     Masalah ini sulit karena melibatkan ‘perubahan perilaku’. Harus kita sadari bahwa penurunan berat sedikitpun telah mempunyai efek metabolik yang cukup besar. Pada usia lanjut dengan perbaikan kontrol metabolik diharapkan pasien ‘merasa lebih sehat, dan lebih baik’ sehingga (a) poliuri serta inkontinensi berkurang, (b) diharapkan ada perbaikan penglihatan serta didapatkan rasa bugar. Dalam hal diit perlu diberikan saran yang sederhana, tidak bertele-tele, misalnya : meneruskan kebiasaan macam diitnya dengan mengatur jumlahnya, termasuk sayuran, buah-segar, jumlah kalori (apakah ia overweight atau justru underweight) dengan memasukkan kacang-kacangan sebagai sumber karbohidrat. Lemak binatang dibatasi dan cairan harus cukup. Setidaknya jangan sampai terjadi dehidrasi karena diuresis osmotik.

     Meningkatkan kadar serat dalam diit diabetes ternyata dapat menurunkan glukosa darah harian rerata serta mengurangi episode hipoglikemi, khususnya pada diabetes tipe 1 (Giacco 2000). Untuk memberikan makanan yang ‘palatable’ dipilihkan makanan yang ber’indeks - glikemik’ rendah.   Khusus pada pasien obese dengan DM ringan, menurunkan berat badan dengan konsentrasi utama pada ‘abdominal-fat’ memang memperbaiki efek insulin (misalnya hepatic glucose production, HbA1c dsb) meskipun sekresi insulin tidak banyak berubah (Markovic 1998).

     Masukan lemak perlu dikurangi sebab lemak meningkatkan resistensi insulin. Makan yang dibagi merata dalam 6 x sehari lebih baik daripada 3 x makan besar. Umumnya perubahan perilaku makan ini baru akan berhasil dalam 3 bulan, jadi tidak perlu segera sebab yang dibutuhkan adalah ‘ketaataan’ selanjutnya (Franz 1997). Suplemen jus tomat dapat menurunkan kadar lycopen plasma yang menghambat oksidasi LDL dan CRP yang merupakan faktor risiko infark miokard (Upritchard 2000).

Olah raga

   Ciri ‘menua’ ialah menurunnya fungsi dan struktur sel serta jaringan berbagai organ. Secara faali otot akan berkurang massa maupun kekuatannya, kapasitas jantung dan aerobik berkurang, tetapi jumlah lemak tubuh bertambah. Ternyata ‘excercise’ dapat mencegah atau memperlambat kegagalan fungsional. Dari pihak kardiovaskuler olah raga juga menurunkan mortalitas. Meskipun sudah diterangkan dengan baik, di Barat, hanya 50% pasien patuh menjalankan olahraga ini.  

 

     Hal yang menggembirakan ialah bahwa dengan latihan 6 minggu pada pasien usia lebih dari 80 tahun, terlihat perbaikan 17-72%  di atas nilai basalnya. (Jan Busby-Whitehead 1995).

  Kombinasi olah raga,  pengaturan makan dan menurunkan berat badan ,memberi hasil kadar glukosa puasa serta insulin OGTT lebih baik dibandingkan hanya dengan diit saja. Ternyata juga penurunan yang baik ini berhubungan dengan berkurangnya lemak-perut (‘visceral abdominal fat’). (Rice 1999).

   Latihan olah raga memang sulit dibakukan. Kegiatan habitual dengan pengeluaran kalori 8500 kcal/minggu menurunkan 30% mortalitas dibanding yang sedikit. Adapun latihan fitness (terutama wanita) terbukti pula dapat menurunkan angka kematian.

Penanganan medikamentosa

   Obat hipoglikemik oral (OHO) sering digunakan apabila diit, olah raga serta penurunan berat badan tidak menghasilkan kontrol metabolik yang diharapkan. Sebagian besar pasien mendapat obat hipoglikemik oral, namun jarang yang mencapai kadar sasaran. Dalam kurun waktu tertentu manfaat OHO makin berkurang, malah sering terjadi ‘secondary failure’ Masalah ini disebabkan karena 2 hal pokok : pasien kurang taat pada diitnya, dan sel beta pankreas fungsinya berkurang dengan kurun waktu (karena  adanya proses glucotoxicity, lipotoxicity dsb).  Dalam memilih OHO perlu diingat faktor faktor sebagai berikut: (Silliman 1995).

(1) Karena metabolisme sebagian di hati, awasi pada kasus dengan 

    gangguan hepar berat
(2) Insufisiensi ginjal akan memperlama waktu paruh dari berbagai

    OHO seperti contohnya tolbutamide, gliburide, glipizide
(3) Hendaknya hati hati pada obat yang berefek lama, sebab dapat

    menimbulkan hipoglikemi dengan berabagai akibatnya, termasuk

    kecenderungan hiponatremi. Berkenaan dengan ini   

   ‘chlorpropamide’ jangan dipakai pada usia lanjut.
(4) Glipizide perlu digunakan dengan waspada sebab juga dapat

    menyebabkan hipoglikemi pada usia lanjut, namun gliclazide

    mungkin lebih baik karena tidak mempunyai metabolit aktif.

    Dua obat ini tidak berinteraksi dengan obat lain.
(5) Bagaimana dengan obat baru yang lain?

        Perlu pula dikaji apakah pemberian obat meningkatkan berat badan atau mempengaruhi otot jantung dengan potassium channelnya, dan bagaimana ‘compliance’ penggunaan obatnya ? (Djokomoeljanto 2001).

  Sebagian besar kasus usia lanjut masih menggunakan sulfonilurea. Studi UGDP di tahun 70an yang menunjukkan efek negatif sulfonilurea (SU) sehingga SU banyak dikritik, kini telah dapat dijelaskan dengan dapatan baru. Sekresi insulin diatur oleh saluran (channel) K di plasma membran yang sensitif terhadap ATP (KATP). KATP terdiri dari 2 subunit: Kir6.2 (‘channel pore-forming subunit’) dan SUR1 (‘sulfonylurea receptor’) yang coupled. Apabila molekul SU  menempel pada SUR1 efluks K+ berkurang tetapi Ca++ influks meningkat dengan akibat terjadi sekresi (eksositosis) insulin. Ternyata reseptor KATP juga terdapat di miokardium, otot polos vaskuler dan sel otak. Ditemukan pula isoform SUR1 (pankreas) yang secara struktural berbeda dengan SUR2A (cardiac) maupun SUR2B (vaskular). Di miokard dan otot polos, pada waktu basal KATP menutup, tetapi waktu hipoksi dan ischemia, saluran terbuka. Makna bagi miokard ialah kadar K+ extrasel naik sedangkan  Ca++ yang masuk ke sel selama fase plateau turun, dengan akibat durasi aksi potensial memendek, dan kontraktilitas otot turun serta konsumsi energi berkurang. Kenaikan K+extrasel dan kehilangan K+intrasel memudahkan aritmia, aritmogenik. Dengan demikian dampak membuka KATP, ialah ‘myocardial-protective’ tetapi juga ‘arrhytmogenic’.(Lebovitz 1999). Memang untuk masa mendatang dibutuhkan insulin secretagog yang ‘spesifik pankreas’ tidak mengenai miosit atau saraf pusat atau pembuluh darah. Contoh sekarang ialah ‘glimepiride’ (Smits 1996).

   SU konsentrasi tertentu menutup KATP dan dapat memblok potensi aritmogenik dan proteksi miokardium. Pada otot polos vaskuler pembukaan KATP membuat vasodilatasi. Obat yang menggangu KATP terbuka akan menghambat respons vasodilatasi vasa terhadap ischemi dan hipoksia. Pada ischemi koroner pembukaan KATP dan turunnya C++intrasel merupakan kunci terjadinya vasodilatasi pada hipoksi dan iskemi. Percobaan pada anjing menunjukkan bahwa proses ini terganggu oleh glibenclamide. Agaknya efek SU di atas tergantung dari kuatnya ikatan SU ini dengan KATP  miokard dan otot polos.

   Dikatakan ikatan glimepiride ini cukup longgar dibanding glibenclamide (Lebovitz1999). Glimepiride,GP generasi III bersifat ganda kuat: betacytotropic maupun extrapankreas. Asosisasi dan disosiasi glimepiride terhadap protein membran sel tinggi (asosiasi 2-3x dan disosiasi 8-9x dari glibenclamide atau gliburyde ). Kalau glimepiride terikat pada protein 65-kDa (glimepiride binding site), maka glibenclamide terikat pada protein 140-kDa (glibenclamide binding site). (Schnell 1999, Kobayashi 1999). glimepiride dikatakan obat yang safe untuk DM-2 dengan risiko, seperti gangguan faal ginjal, usia lanjut, pasien yang sangat aktif, lagipula hipoglikemi jauh lebih sedikit ketimbang glibenclamide (Roskamp 1996).  

   Pada usia lanjut ada berbagai hal yang mengganggu pemberian obat. Antara lain terjadinya perubahan absorbsi, perubahan volume distribusi obat, berkurangnya metabolisme obat di hepar dan menurunnya eliminasi obat dan metabolitnya dari badan lewat ginjal.  Seperti diketahui klirens kreatinin dapat diestimasi dengan menggunakan rumus sebagai berikut: Cl = (140-usia) x berat (kg) / 72  x kreatinine serum. Untuk wanita harus dikalikan dengan 0.85 Biasanya pada usia lanjut kreatinin normal , karena masa otot berkurang dan sendirinya produksi kreatinin juga kurang. (Hume & Owens 1995).

Data tentang glimepiride

   Glimepiride merupakan generasi sulfonilurea (SU) di samping dosis kecil, punya efek dobel : yaitu betasitotropik dan efek ekstrapankreas kuat. Sifatnya dapat diresumekan sebagai berikut: Asosiasi dan disosiasi cepat memberi efek segera dan bahaya hipoglikemi kurang serta sekaligus menjaga sel beta jangan cepat ‘exhausted’; stimulasi glukagon kurang dibanding sulfonilurea (SU) lain.‘hepatic-insulin-uptake’ menurun ; glucose-transpor-molecules di membran plasma (GLUT1, GUT4) sel otot dan lemak bertambah dengan cepat ; diberikan dalam dosis tunggal waktu pagi dengan hasil baik ; obat dimetabolisir di hati dan 60 % dosis dikeluarkan lewat ginjal ; selama aktivitas fisik justru kadar C-peptide dan insulin menurun yang merupakan upaya fisiologis mencegah hipoglikemi dan terakhir glimepiride tidak mempengaruhi efek vasokonstriksi pembuluh darah dan miosit (Schnell 1999, Kobayashi 1999).

  Dalam meninjau manfaat pengobatan diabetes secara holistik-praktis, maka hasil MICRO-HOPE dapat kita telaah lebih lanjut. Observasi 3577 kasus diabetes dengan risiko tinggi selama 5 tahun yang diobati degan ramipril , vitamin E, plasebo, namun  setelah 4.5 tahun penelitian kemudian dihentikan karena para peneliti demikian yakin akan keberhasilannya. Hasilnya: primary outcome turun 25%, infark miokard turun 22%, stroke  turun 33%, kematian kardiovaskuler turun 37%, revaskularisasi turun 17%, nefropati turun 24%.

   Pengalaman di Austria: dengan glimepiride meskipun HbA1c turun, tetapi berat badan rerata juga turun (beda dengan observasi penggunaan OHO pada UKPDS), dan para ahli geriatri amat puas dengannya sebab meskipun pola usia lanjut sulit diikuti, namun dosis sekali sehari mampu mengatasi gangguan glikemi, tolerable serta risiko hipoglikemi rendah (JATROS 1999).

Berdasarkan tinjauan di atas mengelola diabetes usia lanjut dan meningkatkan  kualitas hidupnya adalah sebagai berikut :
 
(1) Tujuan utamanya pengelolaan ialah mencegah krisis 
    hiperglikemi, mencegah komplikasi akut lain dan 
    mengurangi  risiko kardiovaskuler.
(2) Merencanakan makan dan menurunkan berat badan bagi pasien
    overweight perlu mendapat prioritas, sebab menurunkan  
    sedikit telah punya arti metabolik besar.
(3) Pendekatan individual perlu ditekankan, khusus tentang diit
    (mengenai beberapa kali, komposisi makanan, gunakan suplemen
    kalau perlu, gunakan bahan dengan indeks-glikemi rendah, 
    serat cukup), aktifitas fisik perlu  disesuaikan dengan 
    keadaan pasien ( sebaiknya minimal 4 kali seminggu, 2 kali 15
    menit sehari )
(4) Tentang obat : sebisa mungkin dengan dosis yang mudah 
    (‘once-a-day dose’ lebih baik dari ‘multiple dosing’), 
    pilih yang paling sedikit  memberi hipoglikemi , pilih pula
    yang patofisiologis mendukung perbaikan penyakitnya 
    (memperbaiki abnormalitas post-receptor), dan tidak 
    menyebabkan berat badan pasien meningkat.

Ringkasan

   Seorang berusia lanjut yang menderita diabetes membutuhkan perhatian yang lebih, baik dari segi perubahan perilaku yang harus dilaksanakannya, maupun ketaatan akan pengelolaan diabetesnya.

   Berhubung sebagian besar sudah mengalami komplikasi baik secara subklinis maupun klinis, pengobatan hendaknya diarahkan secara rasional, sedapat mungkin mencakup keseluruhan kelainaan sekaligus. Dipilihkan pengobatan yang mudah, seperti ‘dosis- tunggal’, memberi komplikasi hipoglikemi minimal, selain punya efek extrapankreas menguntungkan yang banyak. Hendaknya dihindarkan ‘kelainan yatrogenik’

Daftar Pustaka

1.  Boedhi-Darmojo R. Bunga rampai karangan ilmiah Prof R.Boedhi-

    Darmojo. Bag.Penyakit dalam F.K.Undip, 1996.
2.  Bijlstra. Diabetologia 1999 ; 39 : 1083.
3.  Busby-Whitehead J. Exercise in the elderly. In : Care of the

    Elderly. Clinical aspects of aging. Editor  William Reichel,

    JJ Gallo, Jan Busy-Whitehead, Delfs JR and Murphy JB..

    Williams Wilkins 1995, page 101.
4.  Djokomoeljanto R. Konsep Baru menangani diabetes tipe 2 pada

    penderita penyakit kardiovaskuler. Cardiology  Update:

    Memasuki millenium ke 3". Widya Loka , Editor: Handono Kalim,

    Djanggan Sargowo, Pawik Siupriadi, Putu  Moda Arsana. Unibraw

    Malang  Juli 2001.
5.  Franz MJ: Life-style modificatios for diabetes management.

    Endocrinology and Metabolism Clinics of North  America ; 26

    :499, 1997.
6.  Gambert SR. Endocrinology and Aging. In : Care of the 

    Elderly. Clinical aspects of aging. Editor William  Reichel, 

    JJ Gallo, Jan Busy-Whitehead, Delfs JR and Murphy JB.. 

    Williams Wilkins 1995. Page 365.
7.  Giacco R, Pariello M, Rivelesse AA et al. : Long-term

    dietary treatmnt with increased amounts of fibre-rich  

    low-glycemic index natural foods improves blood gucose 

    control and reduces the number of hypoglyecmic events in 

    type 1 diabetic patients, Diabetes Care ; 23 : 1461, 2000.
8.  Heilbronn LK, Noakes M, Clifton PM.:Effect of energy 

    restriction, weight loss, and diet composition on plasma 

    lipids andf glucose in patients with type 2 diabetes. 

    Diabetes Care ; 22 : 889, 1999.
9.  HOPE investigators. Effects of an angiotensin-converting 

    enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular   events in

    high-risk patients. N Engl J Med 2000 a ; 342 : 145-153.
10. HOPE investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and

    microvascular outcomes in people with  diabetes mellitus:

    results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet

    2000 b ; 355 : 253.
11. Hume AL, Owens NJ. Drugs in the elderly. In : Care of the 

    Elderly. Clinical aspects of aging. Editor  William Reichel,

    JJ Gallo, Jan Busy-Whitehead, Delfs JR and Murphy JB..

    Williams Wilkins 1995. Page 41.
12. JATROS (Diabetes ad Metabolism) Cooperation of the Asustrial 

    Diabetes Society and Austrian Adipositas Society, special

    edition, ISSN 1019-3332, 1999.
13. Klepzig H, Kober G, Matter C et al. Sulfonylureas and

    ischemic conditioning. A double-blind , placebo-controlled 

    evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J

    1999; 20 : 439-466
14. Kobayashi M. Glimepiride: an oral antidiabetic agent. In :

    Diabetes in the Millennium. Ed JR Turtle, et al.  

    Endocrinology and Diabetes Research Foundation, University of

    Sydney, 1999, page 203.
15. Lebovitz HE. Effects of oral antihyperglycemic agents in 

    modifying macrovascular risk factors in type 2 diabetes.

    Diabetes Care ; 22 (suppl) : C41-C44., 1999.
16. Markovic TP, Jenkins AR, Campbell LV et al. : The 

    determinants of gluycemic responses to diet restriction  and

    weight loss in obesity and NIDDM. Diabetes Care ; 21 : 687, 

    1998.
17. Rice B, Janssen I, Hudson R, Ross R.: Effects of aerobic or 

    resistance exercise and / or diet on glucose  tolerance and 

    plasma insulin levels in obese men. Diabetes Care ; 22 : 684,

    1999.
18. Rooskamp R, Wernicke-Panten, Draeger E. Clinical profile of

    the novel sulphonylurea glimepiride. Diabete  Research and 

    Clinical Practice 31 (Suppl. (1996) S33-S42.
19. Sarwono B.S. Gambaran toleransi glukosa pada usia lanjut.

    Laporan Penelitian Karya Akhir PPDS-1. Bagian  Ilmu Penyakit

    dalam F.K.Undip / RSDr Kariadi, Semarang, 1996.
20. Schnell O, Mehnert H, Standl E. Oral antidiabetic agents :

    sulfonylureas. In: ‘Diabetes in the Millennium’  Ed:JR 

    Turtle, T Kaneko, S Osato. Endocrinology and Diabetes 

    Research Foundation Univ Sydney 1999, page 195.
21. Silliman RA. Diabetes mellitus in the elderly patient. In :

    Care of the Elderly. Clinical aspects of aging. Editor 

    William Reichel, JJ Gallo, Jan Busy-Whitehead, Delfs JR and

    Murphy JB.. Williams Wilkins 1995.page 378.
22. Smits P, Bijlstra P, Russel FGM et al. Cardiovascular effects

    of sulphonylurea derivatives. Diabetes  Research aad

    Clinical Poractice 31 Suppl. (1996) S55-S99.
23. Stalker D, Dawn M, Ogrine FG . The effect of age and dosing 

    regimen on the pharmaco kinetics ogf  glimepiride in subjects

    with non insulin dependent diabetes mellitus. Abstract Pharm

    Res 1994; 11 (Suppl) : S339. PPDM 8025.
24. Stout RW. Old age and diabetes mellitus. In: Textbook of 

    Diabetes. Chapter 74. Ed: Pickup JC, Williams G. 2nd edition,

    volume 2.
25. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired glucose 

    tolerance is a risk factor for cardiovascular  disease, but 

    not impaired fasting glucose. Diabetes Care;22:920, 1999.
26. Upritchard JE, Sutherland WHF, Mann JI. : Effect of 

    supplementation with tomato juice, vitamin E and   vitamin C

    on LDL oxidation and products of inflamatory activity in type

    2 diabetes. Diabetes Care ; 23 : 7 , 2000.
27. Vegh A, Papp JG : Haemodynamic and other effects pof 

    sulfonylurea drugs on the heart. Diabetes Research and 

    Clinical Practice 31 Suppl (1996) S43-S53.

Artikel/naskah dibacakan pada simposium diabetes melitus dengan tema Diabetes and Cardiovascular Disease 20 – 21 Oktober 2001, acara diadakan oleh PERKUMPULAN ENDOKRINOLOGI INDONESIA (PERKENI), CABANG MAKASSAR Bekerja sama dengan BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

Artikel/naskah dipublikasikan untuk tujuan pendidikan.

Sedikit informasi kepada pembaca, agar dapat mencari artikel kedokteran yang dibutuhkan, silahkan klik pada sidebar(blog archive), klik berdasarkan tahun dan bulannya, disitu pembaca dapat melihat sejumlah artikel kedokteran yang telah dipublikasi sebelumnya. Mohon maaf jika sekiranya artikel yang anda cari belum dipublish di blog ini

The importance of prandial glucose regulation in the management of type-2 diabetes

Oleh : Prof. dr. Harsinen Sanusi, SpPD-KE
Sub Bagian Endokrin-Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
PUSDILIP RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar

Pendahuluan

   Patogenesis diabetes melitus (DM) tipe 2 sangat heterogen, namun ada dua keadaan yang selalu dijumpai yaitu gangguan sekresi insulin (insulin secretion) dan gangguan kerja insulin (insulin action). Gangguan fungsi sel beta karakteristik ditandai oleh penurunan sekresi setelah infus glukosa intravena dan rendahnya respons awal insulin terhadap pemberian glukosa peroral . Sedang gangguan kerja insulin karakteristik ditandai oleh hiperinsulinemia relatif terhadap kadar glukosa plasma .

     Pada setiap pasien DM tipe –2 dapat ditemukan gangguan sekresi insulin yang lebih dominan sedang kerja insulin kurang menonjol dan sebaliknya bisa pula resistensi insulin yang menonjol dibanding dengan sekresi insulin atau kedua-duanya .

      Berdasarkan hal tersebut maka obat hipogkemik oral dibagi 2 yaitu obat sekretogog insulin yang merangsang sekresi insulin misalnya sulfonilurea dan non sulfonilurea seperti repaglinid sedang obat yang bekerja memperbaiki kerja insulin disebut sebagai sensitizer insulin seperti metformin atau tiazolidindione (troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone).

   kekurangan sekresi insulin berkaitan dengan makanan pada DM mengakibatkan hiperglikemia post prandial. Keadaan ini akan mempercepat timbulnya proses aterosklerosis  yang pada tahap lanjut akan menyebabkan penyakit arteri koroner yang dapat berakhir fatal . Berkaitan dengan hal tersebut maka regulasi glukosa darah setelah makan sangat penting untuk menghindari kemungkinan aterosklerosis dini.

   Dalam artikel ini akan diutarakan  bagaimana mekanisme regulasi atau pengaturan sekresi insulin dan terjadinya gangguan regulasi glukosa prandial (‘Prandial Glucose Regulation’ = PGR) pada DM tipe-2.

Regulasi sekresi insulin

      Regulasi fungsi sel beta adalah suatu proses kompleks dimana banyak faktor yang mempengaruhi baik yang merangsang atau yang menghambat pengeluaran insulin dari sel beta.

     Sekresi insulin oleh sel beta diatur dan dirangsang oleh kadar glukosa ekstraseluler. Dalam keadaan puasa, kadar glukosa puasa dipertahankan dalam batas normal sehingga dalam keadaan seimbang dengan pemakaian glukosa. Produksi glukosa sebagian besar dihasilkan oleh hati dalam bentuk produksi glukosa hati (Hepatic Glucose Output) dari pemecahan glikogen (glikogenolisis) dan pembentukan molekul glukosa baru (glukoneogenesis). Selama keadaan puasa sebagian besar glukosa dalam sirkulasi dipakai oleh jaringan yang tidak tergantung (independent) insulin seperti sel otak, sehingga kadar insulin dalam darah rendah akan tetapi sudah cukup untuk mengendalikan glukoneogenesis dihati dan pemecahan trigliserida serta pembentukan asam lemak tidak jenuh. Sebaliknya pada keadaan setelah makan maka terdapat kenaikan kadar glukosa dalam darah dan telah diketahui bahwa glukosa adalah suatu stimulator kuat (poten) pengeluaran insulin ditambah dengan “incretin effect” seperti glucagons-like peptide 1 yang merangsang system neural dan hormonal baik diusus maupun pada sel beta.  Dengan demikian baik dalam keadaan puasa maupun dalam keadaan setelah makan kadar glukosa tidak terlalu rendah sedang pada keadaan setelah makan kadar glukosa darah tidak meningkat terlalu tinggi.

     Setiap gangguan keseimbangan dalam proses homeostasis glukosa menyebabkan glukosa dalam sirkulasi meningkat akan menimbulkan hiperglikemia.Pada keadaan diabetes melitus tipe 2 dijumpai gangguan sekresi insulin dalam merespons hiperglikemia postprandial.

     Mekanisme kenapa sel beta tak mampu mensekresi insulin pada diabetes melitus tipe 2 belum diketahui dengan pasti. Berbeda dengan diabetes melitus tipe 1 dimana sekresi insulin sangat drastis menurun akibat proses autoimun. Bukti-bukti klinis sebagian menunjukkan bahwa sekresi insulin yang menurun pada diabetes melitus tipe 2 lebih dari 20% disebabkan oleh deposisi amiloid pada sel beta pankreas. Namun teori ini banyak mendapat tantangan karena pada sebagian besar pasien diabetes  melitus yang sudah berlangsung lama ternyata deposit amiloid hanya sebesar < 1% dari seluruh sel beta. Selain itu pada orang usia lanjut yang tidak mengidap diabetes melitus dapat ditemukan deposit amiloid sebesar 20% dari sel beta.

     Sebagian peneliti menemukan sel beta menjadi buta (blind) atau tidak responsif terhadap kenaikan kadar glukosa dalam plasma. Disamping itu defek pada “glucose tranporter” (GLUT-2) yang mengfasilitasi masukan (intake) glukosa dalam sel beta dapat menyebabkan gangguan pembentukan ATP yang menyebabkan terowongan kalium (K-Channels) terbuka sehingga proses eksositosis tidak berlangsung sehingga sekresi insulin tidak meningkat. Beberapa sarjana membuktikan adanya kelelahan (exhaustion) sel beta akibat hipersekresi insulin sebelumnya (resistensi insulin) atau akibat peranan faktor genetik atau lingkungan yang menyebabkan sel beta peka atau sensitif mengalami kelelahan. Selain itu hilangnya fungsi sel beta dapat disebabkan oleh mekanisme biokimiawi yang integral dengan resistensi insulin seperti efek toksik glukosa (glukotoksisiti), lipotoksisiti atau keduanya glikolipoksia

Gangguan sekresi insulin postprandial

  Toleransi glukosa terganggu (TGT) adalah suatu stadium intermediat antara toleransi glukosa yang normal dan DM yang overt. Stadium pertama pada perkembangan Toleransi glukosa terganggu (TGT) adalah menurunnya pengendalian glukosa postprandial  dalam darah akibat gangguan sekresi insulin  postprandial .  Ketidak mampuan sekresi insulin postprandial pada TGT membuktikan disfungsi sel beta timbul  lebih awal sebelum terjadinya DM tipe-2.

   Pada DM-tipe-2  kadar  insulin plasma postprandial menurun dan terlambat, sedang kadar glukosa plasma postprandial memperlihatkan kenaikan yang berlebihan dan lebih lama dibanding dengan nilai normal. 

    Naik turunnya sekresi insulin rata-rata pada DM tipe-2 sangat perlahan dibanding dengan non diabetes dan kadang-kadang tidak berespons pada saat pemberian makanan . Dalam keadaan sebelum makan  atau puasa sekresi insulin pasien DM tipe-2 sama dengan non diabetes dimana sekresi basal rata-rata masih dalam batas normal, namun kadar glukosa plasma  masih tetap tinggi . Dengan demikian dapat disimpulkan kadar glukosa plasma pada saat puasa maupun postprandial lebih tinggi pada DM tipe-2, akan tetapi kadar insulin plasma tidak meningkat sebagaimana kadar insulin plasma pada non diabetik. Hal ini berarti ada ketidak mampuan sel beta mensekresi insulin lebih banyak untuk menurunkan kadar glukosa plasma.

    De Fronzo mengumpulkan 32 hasil penelitian Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) pada pasien DM tipe-2 non-obese. Dari 32 penelitian ditemukan 16 peneliti yang melaporkan kadar insulin plasma setelah beban glukosa adalah rendah, 11 peneliti melaporkan respon insulin normal, dan sisanya 5 peneliti kadar insulin plasma meninggi. Data ini menunjukkan kadar insulin plasma postprandial menurun akibat defisiensi sekresi insulin oleh sel beta

   Pada hiperglikemia postprandial sebagaimana TGT (Toleransi glukosa terganggu)akan meningkatkan risiko komplikasi vaskular pada penderita DM tipe-2. Penelitian “ Diabetes Intervention Study” (DIS) selama follow-up 11 tahun  menyimpulkan  bahwa kenaikan glukosa postprandial pada DM tipe-2 merupakan faktor risiko infark miokard dan akan meningkatkan mortalitas kardiovaskular.

  Hal yang sama dilaporkan  oleh :”Paris Prospective Study” memperlihatkan adanya kenaikan secara bermakna kadar trigliserida dan kolesterol plasma dan  2 jam postprandial pada TGT atau DM tipe-2 yang  meninggal oleh karena Penyakit Arteri Koroner (PAK).

   Gangguan vaskuler sudah dapat terjadi sebelum diagnosis  hiperglikemia dan dapat berlansung terus pada TGT. Penebalan pada tunika intima dan tunika media arteri karotis  meningkat secara bermakna   pada TGT bila  dibanding dengan individu normal membuktikan bahwa perkembangan aterosklerosis sudah ada sebelum onset DM tipe-2. 

    Data dari “Helsinki Policemen Study” memperlihatkan meningkatnya risiko kelainan kardiovaskuler seperti angka kematian akibat penyakit arteri koroner pada laki-laki yang berumur 30-59 tahun mempunyai hubungan  secara bermakna dengan kenaikan kadar glukosa plasma 1 jam postprandial  selama 5 tahun penelitian . Mekanisme yang pasti tentang hubungan kenaikan kadar glukosa plasma 1 jam postprandial dengan angka komplikasi vaskuler belum diketahui dengan pasti, akan tetapi diduga akibat kenaikan kadar glukosa plasma postprandial dapat bersifat toksik  terhadap lapisan sel endotel pembuluh darah . Kenaikan kadar glukosa menyebabkan gangguan fungsional dan gangguan struktur sel endotel yang meningkatkan permeabilitas dan substansi influx seperti lipid dari sirkulasi kedalam  dinding pembuluh darah yang pada tahap lanjut mempercepat aterosklerosis . Hiperglikemia akut ternyata dapat  pula meningkatkan kadar dan adhesi molekul ICAM-1 yang meningkatkan adhesi lekosit pada sel endotel  yang merupakan salah satu dari langkah awal dari proses aterogenik .

Gangguan ‘Prandial Glukose Regulation’ (PGR)

    Penelitian Owens dkk memperlihatkan kadar insulin plasma puasa pada DM tipe-2 adalah sama dengan orang sehat, walaupun kadar glukosa plasma meningkat, disamping itu  kuantitas total sekresi insulin selama 24 jam  pada  pasien DM tipe-2 adalah sama dengan non diabetes menunjukkan  bahwa ada defisit secara kuantitatif pada sekresi insulin  postprandial  untuk menurunkan kadar glukosa plasma .
   Pada DM tipe-2 kenaikan kadar glukosa plasma postprandial menyebabkan sel beta berusaha meningkatkan sekresi insulin, namun tidak mampu untuk mengatasi kenaikan kadar glukosa plasma. Glukosa plasma postprandial   meningkat tajam dan belum sempat untuk kembali ke level yang normal  pada saat sebelum makan berikutnya menyebabkan kadar glukosa secara keseluruhan meningkat. Dengan menurunkan kadar glukosa plasma postprandial maka kadar glukosa plasma puasa menurun sebagaimana dengan sekresi insulin puasa pada non DM. Oleh karena itu  seyogyanya untuk mendapatkan kadar glukosa darah 24 jam yang terkontrol baik, sudah cukup   dengan cara  menurunkan kadar glukosa plasma setelah makan.

   Terapi yang dipakai selama ini tidak secara khusus mentargetkan sekresi insulin pada Prandial Glukose Regulation (PGR) . Obat hipoglikemik oral seperti sulfonilurea menurunkan kadar glukosa darah   selama 24 jam pada DM tipe-2, akan tetapi tidak memperbaiki sekresi insulin yang abnormal kearah acuan fisiologis dan tidak berefek pada hiperglikemia postprandial.     Untuk hal tersebut diatas maka diperlukan obat yang kerjanya merangsang sekresi insulin secara cepat dan bekerja dalam waktu yang singkat (Rapid onset and Short duration of action) mengembalikan sekresi insulin kenormal terutama selama periode postprandial  . Strategi pengobatan alternatif ini yaitu regulasi gangguan PGR merupakan pendekatan baru pengelolaan pasien DM tipe-2. Obat pertama sebagai  “Prandial Glucose Regulator” yang dapat dipakai sebagai pengobatan DM tipe–2 adalah repaglinid yang dikenal sebagai obat nonsulfonilurea sekretogog insulin mampu menjawab permasalahan pada DM tipe-2.

RINGKASAN

   Patogensesis DM-tipe-2 sampai saat ini belum diketahui dengan pasti, namun ada 2 faktor yang berperan adalah faktor genetik dan lingkungan keduanya akan menyebabkan gangguan sekresi insulin dan gangguan kerja insulin. Gangguan sekresi insulin disebabkan oleh karena glukosa plasma yang meningkat, gangguan pada GLUT- 2 atau gangguan pada enzim-enzim dalam sel beta pankreas, kelelahan pada sel beta dan gluko-lipoksia. Toleransi glukosa terganggu adalah salah satu akibat gangguan sekresi insulin setelah makan dan merupakan gejala awal sebelum DM manifest dan hal ini akan lebih nyata pada DM yang overt.  Mekanisme gangguan glukosa postprandial menyebabkan komplikasi vaskuler belum diketahui dengan pasti, namun hal ini  diduga karena pengaruh toksik  dari kenaikan kadar  glukosa darah postprandial  pada lapisan sel endotel dari pembuluh darah.

  Pada DM tipe-2, disfungsi sel beta berkaitan dengan makan dan kadar glukosa plasma posprandial meningkat tajam dan tidak kembali kenormal sampai jam makan berikutnya sehingga secara keseluruhan kadar glukosa plasma meningkat. Dengan menurunkan kadar glukosa plasma postprandial akan menurunkan glukosa plasma puasa dan sekresi insulin puasa masih dalam batas normal.

  Gangguan Prandial Glukose Regulation (PGR) sangat penting diatasi pada DM tipe-2 dan sangat erat hubungannya dengan disfungsi sel beta dan obat sulfonilurea tidak bekerja secara spesifik pada sekresi insulin postprandial, oleh karena itu diperlukan suatu obat yang kerjanya cepat menurunkan kadar glukosa darah postprandial dengan meningkatkan sekresi insulin secara fisiologis.Repaglinid diharapkan dapat mampu menurunkan glukosa darah postprandial dan menjawab permasalahan pada DM tipe-2 . 

 

Daftar Pustaka

1.  Biden,TJ., Chisholm,DJ.: Insulin resistance VS insulin 
    deficiency.In Diabetes in the New  millennium. Edited by: 
    Turtle, JR., Kaneko, T. Osato,S . Endocrinology and Diabetes
    Research foundation of the University of Sidney.
    Sydney,1999:p.161- 169.
2.  Cheatham,WW. Repaglinide : A new oral blood glucose-lowering
    agent. Clin Diabetes.16 : 70-72..
3.  Chow,CC . Repaglinide for prandial glucose regulation.
    Medical Progress with medicine digest.27:37-40,2000.
4.  De Fronzo,RA, Ferrannini,E., Koivisto,V. New Concepts in the
    pathogenesis and treatment on NIDDM.Am J. Med. 74: 
    52-81,1983.
5.  Kikuchi,M.: New antidiabetic drugs : Rapid-onset and short-
    duration insulin secretagogues and new insulin sensitisers.
    In Diabetes in the New millennium. Edited by: 
    Turtle,JR.,Kaneko,T.,Osato,S . Endocrinology and diabetes
    research foundation of the University of Sidney. 
    Sydney,1999:p.239- 250.
6.  Lebovitz,HE.:Insulin secretogogues : Old and New. Diabetes 
    Reviews, 7: p.139 – 153.
7.  Matthews,DR., Clark, A.: B- cell defects and pancreatic 
    abnormalities in non insulin dependent diabetes mellitus  in
    Text book of diabetes edited by : Pickup,J. and Williams,G.
    ,vol 1,2nd edit. Blackwell Science ;1997,p.21.1-21.14.
8.  Product Monograph  Novonorm.( Rapiglinide / Novo Nordisk ) : 
    NovoNorm at-glance. p.7-13.

Artikel dibacakan pada SIMPOSIUM DIABETES MELITUS dengan tema
“New Approach in the Treatment of Type 2 Diabetes”
Makassar  21 – 22 Oktober 2000

 

Semoga dapat bermanfaat bagi kita semua, Amin.

Retinopati diabetik pada diabetes melitus tipe 2 terkendali buruk

Oleh : Ratni R, Marie J Adam, John MF Adam
Pusat Diabetes dan Lipid RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran UNHAS, Makassar

  Artikel ini membahas secara ringkas mengenai retinopati diabetik pada DM tipe 2 dengan kendali glikemik yang buruk sekaligus mempublikasikan suatu penelitian yang bertujuan untuk melihat peran beberapa faktor resiko yang dapat memperburuk retinopati diabetik (RD). Penelitan ini dilakukan di Makassar pada periode Januari 1994 sampai dengan Juni 1998.

PENDAHULUAN

      Retinopati Diabetik (RD) merupakan salah satu komplikasi kronik yang sering ditemukan pada penderita Diabetes Mellitus (DM). Di negara  maju DM merupakan salah satu penyebab utama kebutaan pada mereka yang berumur 30-70 tahun.  Terdapat perbedaan antara Retinopati Diabetik (RD) pada DM tipe-1 dan DM tipe-2. Pada DM tipe-1, umumnya Retinopati Diabetik (RD) baru ditemukan setelah lima tahun menderita DM dan hampir 90% disertai RD setelah 15 tahun. Pada DM tipe-2, sekitar 50% penderita baru didiagnosis sudah disertai dengan  Retinopati Diabetik , dan menjadi 80%   setelah 15 tahun diagnosis .

      Insidens Retinopati Diabetik (RD) sangat dipengaruhi oleh kendali glikemik dan lamanya menderita DM. Selain kedua faktor tersebut, beberapa faktor lain mempengaruhi memburuknya RD yaitu hipertensi, dislipidemia, merokok, kehamilan, dan genetik . Sejak lama diketahui bahwa hiperglikemi merupakan faktor utama kelainan mikroangiopati yaitu retinopati dan nefropati. Pada umumnya makin buruk kendali glikemik makin banyak/makin berat mikroangiopati. Penelitian pada Indian Pima  maupun penelitian di Mesir  membuktikan bahwa prevalensi mulai meningkat tajam setelah kadar HbA1c > 6,0%. 

    HbA1c adalah suatu indeks biokimia yang paling baik untuk memantau keadaan diabetes terkendali. Umumnya  mereka dengan kadar HbA1c yang tinggi memberikan gambaran keadaan DM yang tidak terkendali. Sehingga dapat diperkirakan bahwa pada mereka dengan kadar HbA1c yang tinggi lebih sering disertai komplikasi kronik, khususnya mikroangiopati . Telah dilakukan penelitian di Makassar  dengan tujuan  untuk melihat peran beberapa faktor  yaitu lamanya menderita DM, hipertensi dan hiperkolesterolemi, yang dianggap sebagai faktor  resiko yang dapat memperburuk RD pada penderita DM.Penelitian ini merupakan bagian dari penelitian “Profil Lipid Serum Pada Penderita DM tipe-2”. Pada penelitian tersebut penderita yang dipilih adalah penderita DM tipe-2 yang belum pernah mendapat obat hipolipidemik atau sedikitnya sudah satu bulan tidak mengkonsumsi obat tersebut. Sesuai dengan kriteria yang dipakai oleh Konsensus Penatalaksanaan Diabetes Mellitus di Indonesia , maka yang dianggap terkendali buruk adalah mereka yang dengan kadar HbA1c > 8,0%.

    Kriteria DM menggunakan kriteria WHO l985 . Pemeriksaan HbA1c dilakukan secara kromatografi kolum di Laboratorium Prodia. Sedang kadar lipid serum diperiksa secara enzimatik setelah berpuasa 12 jam,  menggunakan spektrofotometer. Pemeriksaan mata dilakukan oleh satu ahli mata . Pemeriksaan fundus dengan funduskopi direk dan foto retina. Kelainan mata yang ditemukan dibagi atas 5 kelompok yaitu normal, retinopati diabetik “background”  (RDB), retinopati diabetik preproliferatif (RDPP), retinopati diabetik proliferatif  (RDP) dan makulopati. Bila ditemukan kelainan mata yang berbeda antara kedua mata, maka kelainan retina yang terberat yang dimasukkan dalam klasifikasi. Dikelompokkan sebagai retinopati diabetik berat yaitu bentuk preproliferatif dan proliferatif.

    Kriteria hipertensi yang digunakan yaitu hipertensi bila tekanan sistolis > atau sama 140 mmHg dan diastolis > atau sama 90 mmHg. Pada mereka yang mendapat obat antihipertensi dilihat tekanan darah awal sebelum menggunakan obat.  Kriteria hiperkolesterolemi menggunakan kriteria konsensus nasional  yaitu bila kadar kolesterol > 200 mg/dl.  Penderita juga dikelompokkan sesuai dengan riwayat diketahui menderita DM yaitu lama DM < 5 tahun, 5-10 tahun dan > 10 tahun. Uji statistik dilakukan dengan menggunakan "Chi-Square test".

HASIL PENELITIAN

   Selama periode Januari 1994 sampai dengan Juni 1998, sebanyak 99 penderita DM tipe-2 terkendali buruk yang dirujuk ke dokter mata untuk pemeriksaan lengkap mata. Mereka terdiri atas 45 pria dan 54 wanita. Retinopati diabetik ditemukan pada  65 orang, atau suatu prevalensi RD sebesar 65,7%, yaitu 31 pria (31,3%) dan 34 wanita (34,3%). Sesuai dengan klasifikasi RD yang dipakai, sebanyak 53 (53,5%) penderita adalah retinopati diabetik background, retinopati diabetik preproliferatif  8 orang (8,1%) dan retinopati diabetik proliferatif 4 orang (4,0%) (tabel 1).

Lamanya menderita DM dan beratnya retinopati diabetik

     Lebih banyak penderita retinopati diabetik  berat pada mereka dengan riwayat DM 5 tahun atau > dari 5 tahun dibandingkan dengan yang < 5 tahun. Pada mereka dengan riwayat menderita DM < 5 tahun, ternyata hanya 1  penderita (1,8%) dengan RD berat yaitu berupa retinopati diabetik proliferatif. Pada  penderita dengan riwayat menderita DM  5  atau > 5 tahun, retinopati diabetik berat ditemukan pada 11 orang (26,2%), yang terdiri atas 8 retinopati diabetik preproliferatif  dan 3 orang retinopati diabetik proliferatif. Secara statistik perbedaan ini bermakna. Dengan kata lain makin lama DM, maka makin besar kemungkinan untuk mendapat retinopati diabetik berat.

Tekanan darah dan Kadar kolesterol serum

     Pada kelompok dengan RD ternyata lebih banyak penderita dengan hipertensi yaitu 37 penderita (75,5%), sedang pada mereka tanpa retinopati diabetik hanya 12 penderita (24,5%). Tekanan darah sistolis pada mereka dengan RD lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok tanpa RD. Sebaliknya rata-rata tekanan diastolik pada mereka dengan RD terlihat justru lebih rendah dibandingkan dengan tanpa RD. 

     Lebih banyak penderita dengan hiperkolesterolemi pada mereka dengan RD dibandingkan dengan tanpa RD yaitu masing-masing 56 orang (70,9%) dan 23 orang. Rata-rata kadar kolesterol total pada kelompok RD  lebih tinggi jika dibandingkan dengan kelompok tanpa RD, walaupun perbedaan ini tampak kecil. Agar lebih jelas lihat tabel 3

PEMBAHASAN

   Lima belas tahun setelah diperkenalkannya insulin, muncul masalah baru yaitu komplikasi vaskuler khususnya mikroangiopati. Retinopati diabetik  merupakan salah satu komplikasi yang paling sering ditemukan pada penderita DM dan merupakan sebab kebutaan utama pada orang dewasa di negara maju. Terjadinya mikroangiopati terutama disebabkan oleh hiperglikemi kronik. Hasil penelitian DCCT  telah membuktikan bahwa pada penderita dengan pengobatan intensif, dimana kadar glukosa dapat dipertahankan ke batas mendekati kadar normal, ternyata Retinopati diabetik lebih kurang dibandingkan dengan pengobatan konvensional yang kadar HbA1c lebih tinggi. Selain keadaan hiperglikemi, beberapa faktor lain dihubungkan dengan terjadinya maupun memburuknya  retinopati diabetik, yaitu  lamanya menderita DM, hipertensi, merokok, kehamilan, umur pada saat DM ditemukan, dan genetik . Oleh karena sulitnya mencapai keadaan normoglikemi yang terus menerus, beberapa peneliti menyarankan tindakan intervensi terhadap faktor resiko perlu dilakukan.

      Hampir semua peneliti memberi hasil yang sama yaitu adanya hubungan retinopati diabetik dengan lamanya menderita DM. Hasil penelitian UKPDS  pada penderita DM tipe-2 memperlihatkan bahwa walaupun mendapat pengobatan intensif ternyata makin lama menderita DM makin banyak komplikasi mikroangiopati.  The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) tidak menemukan retinopati proliferatif pada penderita DM muda dengan lamanya DM kurang dari 5 tahun, tapi frekuensi ini meningkat dengan lamanya DM, mencapai 65% pada orang-orang dengan 30-34 tahun menderita DM, terutama RD proliferatif . Hasil penelitian ini ternyata tidak banyak berbeda yaitu pada mereka dengan riwayat DM  5  atau > 5 tahun lebih banyak penderita dengan RD,  disamping itu retinopati diabetik berat juga meningkat.

    Peran hipertensi terhadap terjadinya maupun memburuknya retinopati diabetik telah dibuktikan oleh beberapa peneliti. Knowler dkk  memantau penderita DM keturunan Pima Indian selama 6 tahun. Pada awal penelitian semua penderita tidak ditemukan adanya RD. Setelah 6 tahun terdapat perbedaan bermakna antara kejadian RD pada mereka  yang tekanan sistolis > 145 mmHg dibandingkan dengan mereka yang tekanan sistolis < 125 mmHg. Hal yang sama dilaporkan oleh penelitian di Jepang yaitu Ishihara dkk . Baik Knowler maupun Ishihara menemukan bahwa tekanan diastolis tidak berperan terhadap terjadinya retinopati diabetik . Cignarelli dkk  mengemukakan bahwa tekanan darah sistolis  140 mmHg atau > 140 mmHg dapat mempercepat terjadinya retinopati pada DM tipe-2 selama 10 tahun pertama perjalanan penyakit.

    Adam-Sampelan  dkk  meneliti 25 penderita DM tipe-2 yang baru didiagnosis, ternyata tidak ada perbedaan tekanan sistolis maupun diastolis pada mereka dengan RD. Tampak bahwa ada peran tekanan darah terutama pada penderita  DM lama. Penelitian ini memberikan hasil  yang sama dengan penelitian yang dilaporkan oleh Knowler , Ishihara , maupun Cignarelli . Perlu diketahui bahwa penderita yang diteliti sebagian besar adalah yang telah menderita DM 5 tahun dan > dari 5 tahun.

   Peran lipid serum dalam kaitannya dengan RD belum banyak dilaporkan. Pada umumnya hubungan lipid serum lebih banyak berkaitan dengan komplikasi makroangiopati. Dari salah satu penelitian pada binatang, terlihat pada kelompok yang kontrol glikemik buruk lebih banyak RD dari pada yang kontrol baik, dan pada kontrol glikemik buruk juga ditemukan kadar kolesterol yang tinggi . Ishihara  tidak menemukan perbedaan kadar kolesterol maupun trigliserida pada mereka dengan  RD maupun tanpa RD. Pada penelitian ini kadar kolesterol serum sedikit lebih tinggi pada mereka dengan RD. Perlu diketahui bahwa pada penelitian ini penderita yang dipilih adalah mereka yang terkendali buruk, dimana pada umumnya mempunyai kadar kolesterol yang tinggi.

      Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pada penderita DM tipe-2 yang terkendali buruk, komplikasi retinopati diabetik cukup tinggi. Disamping itu makin buruk kendali glikemik makin banyak retinopati diabetik berat. Sama dengan penelitian pada umumnya, lamanya diabetes berperan terhadap frekuensi disamping beratnya RD. Rata-rata tekanan sistolis dan rata-rata  kadar kolesterol serum pada mereka dengan RD lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang tanpa RD.

DAFTAR PUSTAKA

1.  American  Diabetes Association : Diabetic Retinopathy. In :
    Clinical Practice Recommendation 1998. Diabetes Care,
    21, S47–S49, 1998.
2.  Budisetio LW, Suhadi FXB : Glikohemoglobin. Program  Pustaka 
    Prodia, Seri Diabetes 01, 1-14, 1984.
3.  Cignarelli M, et al : High Systolic Blood  Pressure Increases
    Prevalence and Severity of Retinopathy in  NIDDM Patients.
    Diabetes Care, 15, 1002-1008, 1992.
4.  Engelgau MM,  et al : Comparison of fasting and 2-hour 
    glucose and HbA1c levels for diagnosing diabetes.In: 
    Diagnostic criteria and performance revisited.  Diabetes
    Care,20, 785-791, 1997.
5.  Engerman RL, Kern TS : Glucose Control and the Eye. In : 
    Diabetes Management in the 80s. Edit. by Peterson CM, Praegre
    Pub, New York, 26-33,1982.
6.  Forum Studi Aterosklerosis dan Penyakit Vaskular Indonesia :
    Konsensus Nasional Pengelolaan Dislipidemia di  Indonesia,
    1995.
7.  Ishihara M, et al : High Blood Pressure as Risk Factor in 
    Diabetic Retinopathy in NIDDM Patiens. Diabetes Care,10,
    20-25, 1987.
8.  Klein R, et al : Epidemiology of Proliferative Diabetic 
    Retinopathy. Diabetes Care, 15, 1875-1891, 1992.
9.  Klein R, Klein BEK, et al : The Wisconsin Epidemiologic Study
    of Diabetic Retinopathy. Prevalence and Risk of  Diabetic
    Retinopathy When Age at Diagnosis Is Less Than 30 Years. Arch
    Ophthalmol, 102, 1984, 520-526.
10. Knowler WC, et al : Increased Incidence of Retinopathy in 
    Diabetics With Elevated Blood Pressure. New Engl.J.Med, 302,
    1980, 645-650.
11. McCance DR, et al : Comparison of tests for glycated 
    haemoglobin and fasting and two hour plasma glucose  
    concentrations as diagnostic methods for diabetes. BMJ, 308,
    1994, 1323-1328.
12. Nathan DM, Siebert C, Genuth S : DCCT  Design, Outcomes and 
    Implications. IDF Bulletin, 39, 1993, 5-10.
13. Panggabean   DP  :  Pencegahan   dan   Pengelolaan 
    Retinopati  Diabetik.  Dalam: Pandangan Baru Pengelolaan  dan
    Pencegahan Komplikasi Diabetes. Editor oleh Kariadi SH, 
    Sudjana P, 1-10, 1993.
14. PERKENI : Konsensus Pengelolaan Diabetes Mellitus di
    Indonesia, 1993.
15. Sampelan MJA, Adam JMF : Retinopati Diabetik. Dalam 
    : Endokrinologi Praktis. Editor oleh Adam JMF, Ujung 
    Pandang,  44-51, 1989.
16. Sampelan MJA, Adam JMF : Retinopati Diabetik pada penderita
    Diabetes Mellitus Baru. Kumpulan Makalah KONAS V  PERDAMI, 
    Jogjakarta, 631-637, 1984.
17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group : Intensive
    blood-glucose control with sulphonylureas or insulin   
    compared with conventional treatment and risk of 
    complications in patiens with  type 2  diabetes (UKPDS 33) 
    The Lancet, 352, 1998, 837-853.

Pada Artikel diatas,  saya sedikit meringkas bagian penelitiannya namun tidak mengganggu isi, maksud dan tujuan penyampainnya. Isi dan penyampainnya Insya Allah tetap jelas.

"Semoga bermanfaat"  bagi kita semua  amin.

Penelitian efek bisoprolol terhadap serum lipid dan glukosa darah

Oleh : Prof dr John MF Adam, SpPD-KEMD
Kepala Sub-Bagian  Endokin-Metabolik
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasnuddin
Kepala Pusat Diabetes dan Lipid RS Dr. Wahidin Sudirohusodo

    Artikel ini membahas tentang sebuah penelitian yang  telah dilakukan  pada bulan Juni 1993 - September 1994 di Makassar Mengenai efek bisoprolol terhadap serum lipid dan glukosa darah. artikel juga memberikan gambaran ringkas dari hasil-hasil penelitian yang sama dengan para peneliti yang berbeda.

PENDAHULUAN

     Terapi intervensi terhadap hiperkolesterolemi dan merokok telah terbukti dapat menurunkan angka kematian penyakit arteri koroner (PJK). Sebaliknya penelitian-penelitian mengenai terapi intervensi terhadap hipertensi memberikan hasil yang berbeda. Lebih banyak hasil penelitian membuktikan bahwa walaupun penurunan tekanan darah dapat menurunkan angka stroke, ternyata angka kesakitan dan kematian penyakit arteri koroner (PJK) tidak mengalami perubahan . Penelitian-penelitian sebelumnya menunjukan bahwa obat antihipertensi yang sebelumnya banyak dipakai yaitu golongan tiazida dan penyekat-beta dapat memperburuk faktor resiko penyakit koroner yaitu a) merubah profil serum lipid menjadi aterogenik, b) meningkatkan resistensi terhadap insulin dengan akibat terjadinya toleransi glukosa terganggu (impaired glucose tolerance) bahkan diabetes melitus .

     Obat penyekat-beta yaitu bisoprolol yang mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor beta-1, dilaporkan tidak banyak mempengaruhi profil serum lipid dan gangguan toleransi glukosa . Penelitian ini dimaksudkan untuk mendapatkan gambaran efek bisoprolol terhadap serum lipid dan metabolisme hidrat arang pada pengobatan penderita hipertensi.
 

PENDERITA DAN CARA KERJA

Penderita

1. Seleksi penderita
   Penderita yang dipilih adalah penderita rawat jalan, umumnya

   20-60 tahun dengan hipertensi ringan atau sedang. Kriteria

   hipertensi adalah tekanan diastolik >/ 90 mmHg dan tekanan

   sistolik >/160 mmHg. Penderita yang diteliti ialah mereka 

   dengan tekanan diastolik antara 90-115 mmHg (hipertensi ringan

   dan sedang menurut kriteria The 1988 report of the Joint 

   National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of 

   High Blood Pressure).

2. Penderita yang dikeluarkan dari penelitian
   Wanita hamil, kegemukan > 20%, mereka dengan penyakit jantung

   atau penyakit lain yang membutuhkan diuretik, penyakit ginjal

   berat, penyakit hati berat, mereka yang mendapat

   kortikosteroid, penderita penyakit tiroid, dan mereka yang 

   mendapat kontrasepsi hormonal, menggunakan obat hipolipidemia.

3. Penderita yang sedang mendapat obat antihipertensi obat

   dihentikan selama 2 minggu sebelum penelitian. 

 

Cara kerja

1. Semua penderita yang memenuhi syarat diatas diperiksa fisik

   lengkap termasuk berat dan tinggi badan.
2. Sebelum dimulai dengan penelitian :
   Penderita dikonsultasikan ke ahli gizi untuk mendapatkan

   penerangan tentang diet rendah garam (rendah garam 3).

   Penderita diberikan diet rendah garam selama 1 minggu. Setelah

   satu minggu kemudian kembali diukur tekanan  darah. Hanya

   mereka yang masih hipertensi stelah diet selama 1 minggu,

   diminta kesediaannya untuk mengikuti   penelitian ini.
3. Pengukuran tekanan darah dengan alat sphygmomanometer dari

   NOVA. Penderita dalam keadaan berbaring dan tekanan darah 

   diukur tiga kali dan angka yang digunakan adalah angka yang 

   terendah.
4. Pemeriksaan laboratorium meliputi :
a. Pemeriksaan serum lipid dengan cara enzimatik, mempergunakan

   alat fotometer. Lipid serum yang diperiksa adalah  total-

   kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserida.
b. Pemeriksaan glukosa darah puasa dengan cara enzimatik glukosa

   oksidase dengan mempergunakan fotometer.
c. Pemeriksaan HbA1c dengan cara colum khomatografi.
5. Pemberian obat.
   Bisoprolol diberikan hari pertama 5 mg sehari pada pagi hari

   sesudah makan. Apabila setelah dua minggu belum ada  respons

   maka dosis dinaikkan 10 mg/hari.
6. Kontrol penderita.
   a. Pemeriksaan fisik yaitu tekanan darah, nadi, berat badan 

      dilakukan pada minggu I, II, IV, VIII, dan XII.
   b. Pemeriksaan lipid plasma, glukosa darah, HbA1c, EKG,

      dilakukan saat mulai penelitian dan pada akhir

      penelitian.
7. Dicatat semua efek samping yang ditemukan selama penelitian.
8. Analisa statistik dengan cara student t test berpasangan.

   Hasil tes dinyatakan bermakna apabila p<0,05.
 

HASIL

     Selama 16 bulan yaitu dari Juni 1993 - September 1994 sebanyak 45 penderita hipertensi ringan dan sedang yang mengikuti penelitian, tetapi hanya 40 orang penderita yang dapat menyelesaikan program penelitian. Lima penderita yang tidak dapat menyelesaikan penelitian, oleh karena dua penderita harus bertugas keluar daerah lebih dari tiga minggu, satu penderita tidak kembali setelah minggu ke-6, satu penderita terpaksa dihentikan karena terjadi efek samping bradikardi pada minggu pertama, dan satu orang penderita lagi tidak mau melanjutkan oleh karena mengeluh pusing  pada minggu pertama. Tiga penderita mengeluh kaki-tangan dingin pada awal penelitian tetapi dapat melanjutkan sampai akhir penelitian. Sebanyak 12 orang penderita menggunakan dosis bisoprolol 10 mg/hari dan sisanya tekanan darahnya dapat dikendalikan hanya dengan dosis 5 mg/hari.Tekanan darah sistolik maupun diastolik menurun secara meyakinkan setelah pengobatan (p = 0,00).Dan pada semua penderita penurunan tekanan darah tersebut sudah mulai tampak pada saat pemantauan pada minggu ke-2. (lihat tabel 1)

Dari tebel 1 diatas dapat dilihat adanya penurunan tekanan sistolik dari 167,00 menjadi 134,13 dan tekanan diastolik dari 101,75 turun menjadi 82,50.Pengukuran tekanan darah dengan alat sphygmomanometer dari NOVA

   Setelah 12 minggu pengobatan, terjadi juga perubahan pada profil lipid dan peningkatan pada kadar glukosa darah serta HbA1c. (Lihat tabel 2)

 

 

 

Pada tabel 2 diatas terjadi penurunan pada kadar total kolesterol dan triglierida. Sementara HDL-kolesterol tidak mengalami perubahan selama pengobatan. Disisi lain bisoprolol ternyata hanya sedikit mempengaruhi metabolisme karbohidrat. Baik kadar glukosa darah maupun  HbA1c mengalami penigkatan setelah penelitian.

PEMBAHASAN

 

     Penyebab utama kematian pada penderita dengan hipertensi adalah penyakit arteri koroner (PJK). Tidak dapat disangkal lagi bahwa ada kaitan langsung antara hipertensi dan insidens PJK. Hasil penelitian dari Multiple Risk factors Intervention Trial (MRFIT) telah membuktikan bahwa makin tinggi tekanan darah sistolik makin besar kemungkinannya terjadinya PJK yang menjadi pertanyaan adalah beberapa penelitian menunjukkan bahwa walaupun tekanan darah terkendali baik, ternyata baik angka kesakitan maupun angka kematian penyakit arteri koroner (PJK) tidaklah manurun. Salah satu penjelasan mengenai hal ini ialah, bahwa obat antihipertensi yang banyak dipakai pada saat itu adalah golongan tiazida dan penyekat-beta, terutama propanolol, memperburuk profil serum lipid dan mengakibatkan meningkatnya resistensi insulin. Selain itu perlu juga diingat bahwa pada penderita hipertensi baik yang obes maupun yang mempunyai berat badan normal, sering ditemukan adanya resistensi insulin dan dislipidemia.

 

     Perubahan serum lipid yang bersifat aterogenik dan resistensi insulin disebabkan oleh obat penyekat-beta yang non-selektif. Golongan obat penyekat-beta-1 yang selektif mempunyai keuntungan tersendiri yaitu tidak banyak mempengaruhi jalur metabolisme seperti penyekat-beta yang non-selektif.

   Fogari, dkk.  membandingkan pengaruh beberapa obat penyekat-beta terhadap metabolisme lipid pada penderita hipertensi, menemukan bahwa propanolol yang paling banyak memperburuk profil lipid, trigliserida dan HDL-kolesterol. Atenolol mempunyai efek yang sama walaupun lebih kurang dibandingkan dengan propanolol. Bisoprolol walaupun sedikit meningkatkan kadar trigliserida tetapi tidak merubah kadar HDL-kolesterol. Dapat disimpulkan bahwa meningkatnya kadar trigliserida dan menurunnya kadar HDL-kolesterol sangatlah tergantung dari jenis penyekat-beta yang digunakan.

   Bisoprolol adalah suatu penyekat-beta yang mempunyai selektivitas beta-1 yang sangat tinggi. Oleh karena itu akan sangat kurang mempengaruhi metabolisme baik terhadap karbohidrat maupun pada lipid serum. Frithz dan Weiner , melakukan penelitian pada 43 orang penderita hipertensi ringan dan sedang yang mendapatkan bisoprolol dengan dosis antara 5-40 mg/hari. Ternyata pada akhir penelitian tidak ditemukan perubahan bermakna pada semua profil lipid serum. Bahkan pada 10 orang penderita dengan dosis yang cukup tinggi, yaitu 40 mg/hari, juga tidak ditemukan perubahan lipid serum.

    Pada penelitian ini pengobatan dengan bisoprolol menggunakan dosis 5-10 mg/hari, ternyata sangat efektif menurunkan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik. Hal yang sama dilaporkan pula oleh semua penelitian dengan bisoprolol walaupun dengan pemakaian dosis yang berbeda. Penelitian di negara barat pada umumnya menggunakan dosis yang lebih besar. Frithz dan Weiner, dari sejumlah 43 penderita yang diteliti ternyata enam penderita harus menggunakan dosis 20 mg/hari, sedangkan 10 orang lainnya diberikan 40 mg/hari, sehingga dosis rata-rata bisoprolol yang dipakai adalah 16,8 mg/hari. Lithell, dkk. menggunakan dosis antara 10-20 mg/hari. Hal ini mungkin karena penderita di negara barat mempunyai berat badan rata-rata lebih berat dari pada penderita yang kami telah teliti.

    Beberapa penelitian melaporkan hasil yang berbeda tentang efek bisoprolol terhadap profil lipid. Frithz dan Weiner , pada penelitian jangka pendek selama 12 minggu tidak menemukan perubahan yang bermakna pada semua profil lipid. Tetapi pada penelitian jangka panjang, yaitu lebih dari 10 bulan, peneliti yang sama  menemukan sedikit peningkatan kadar trigliserida serum, yang secara statistik bermakna. Profil lipid lainnya tidak mengalami perubahan bermakna. Lithell, dkk.  meneliti 42 orang yang diberikan bisoprolol 10-20 mg/hari selama 3 bulan, ternyata kadar LDL-kolesterol serum tidak mengalami perubahan bermakna, tetapi kadar trigliserida serum meningkat sedangkan HDL-kolesterol manurun yang secara statistik bermakna. Fogari, dkk.  meneliti 69 penderita hipertensi ringan dan sedang, yang mendapat beberapa obat penyekat-beta antara lain bisoprolol 10 mg/hari dan diamati selama 2 tahun. Bisoprolol ternyata tidak memberikan perubahan bermakna pada total-kolesterol, LDL-kolesterol, maupun juga HDL-kolesterol. Tetapi kadar trigliserida serum meningkat bermakna. Dengan menggunakan dosis bisoprolol 5 - 10 mg/hari pada penelitian ini ternyata setelah 12 minggu total-kolesterol menurun bermakna, sedangkan trigliserida serum dan HDL-kolesterol tidak mengalami perubahan secara bermakna. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh waktu penelitian yang singkat dan dosis bisoprolol yang digunakan lebih rendah.  

   Salah satu kendala penggunaan obat penyekat-beta pada penderita diabetes melitus ialah selain obat tersebut dapat memperburuk profil lipid, ia juga meningkatkan resistensi insulin sehingga dapat memperburuk kendali diabetes. Disamping itu obat penyekat-beta juga menutupi atau memperburuk reaksi hipoglikemi.

  Namun bagaimana dengan pengaruh bisoprolol,Janka, dkk. meneliti 20 orang penderita DMTTI dengan hipertensi, diberikan bisoprolol sebanyak 10 mg/hari. Dibandingkan dengan plasebo ternyata baik gula darah puasa maupun HbA1c tidak mengalami perubahan bermakna. Giesecke dan bochner-Moll , melaporkan hasil penelitian atas 164 orang penderita hipertensi yang mendapatkan bisoprolol selama 3 tahun, ternyata tidak memberikan perubahan bermakna baik pada total-kolesterol, trgiliserida, maupun pada kadar glukosa darah puasa. Nain-Feng Chu, dkk. meneliti 26 penderita hipertensi selama 8 minggu. Ternyata bisoprolol tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat. Pada penelitian ini, kadar gula darah puasa maupun HbA1c meningkat. Walaupun peningkatan tersebut secara statistik bermakna, tetapi baik kenaikan glukosa darah puasa tersebut maupun kenaikan HbA1c masih dalam batas normal.

   Sebagaimana obat penyekat-beta pada umumnya, efek samping dapat berupa bradikardi, sakit kepala-pusing, mual, kelelahan, kaki-tangan dingin . Dilaporkan bahwa efek samping dari bisoprolol sangat kurang. Frithz dan Weiner , melaporkan adanya pusing kepala, ortostatik hipotensi, bradikardi, juga gangguan tidur serta kaki-tangan dingin. Tetapi efek samping tersebut dapat menghilang dengan menurunkan dosis bisoprolol. Pada penelitian ini lima penderita mengalami efek samping dimana dua penderita harus menghentikan obat.

   Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa obat bisoprolol sangat efektif menurunkan tekanan darah. Dosis yang dibutuhkan cukup 5-10 mg sehari. Selain dapat menurunkan tekanan darah dengan efektif, obat ini juga tidak memperburuk profil serum lipid, bahkan menurunkan kadar total-kolesterol dan trigliserida. Pada penelitian ini bisoprolol sedikit meninggikan kadar glukosa darah puasa dan HbA1c. Walaupun demikian kenaikan tersebut masih dalam batas normal. Perlu penelitian lebih lanjut dengan pengamatan yang mungkin lebih lama untuk lebih mendapatkan gambaran efek obat bisoprolol, baik terhadap serum maupun terhadap karbohidrat.

   Penelitian ini didukung  oleh PT. Merck Indonesia, dan ucapan terimakasih khususnya ditujukan kepada dr. Soenbandi Tjendraputra yang telah berpatisipasi sebagai penyandang dana untuk penelitian ini.

DAFTAR PUSTAKA

1.  Chait A : Effects of antihypertensive agents on serum lipids

    and lipoprotein. Am J Med, 1989;86:5-8.
2.  Grimms RH, Leon AS, Hunninghake DB et al : Effects of 

    thiazide diuretics on blood lipids and lipoprotein in  midly

    hypertensive patients. A double blind controlled trial. Ann 

    Intern Med 1981, 94:7-11.
3.  Leren P, Gelgeland A : Coronary heart disease and treatement

    of pB’ - hypertension. Am J Med 1986;80  (2A):3-17.
4.  Pollare T, Lithell H, Morlin C, et al : Metabolic effects of

    diltiazem and atenolol : results from a  randomised,

    double-blind study with pararel groups. J hypertension

    1986;7:551-59.
5.  Pollare T, Lithell H, Selinus I, Berne C : Sensitivity to

    insulin during treatment with atenolol and  metoprolol : a 

    randomised, double-blind study of effects on carbohydrate and

    lipoprotein metabolism in hypertensive patients. Br Med J

    1989;298:1152-57.
6.  Frithz C, Weiner L : Effects of bisoprolol on blood pressure,

    serum lipids and HDL-cholesterol in essential  hypertension.

    Eur J clin Pharmacol 1987;32:80.
7.  Janka HU et al : Influence of bisoprolol on blood glucose,

    glucosuria, and haemoglobin A1 in non-insulin- dependent

    diabetics. Journal of Cardiovascular pharmacology, 

    1986;8:597.
8.  Giesecke HG, Buchner-Moll D : Three years of experience with 

    bisoprolol in the treatment of mild to   moderate 

    hypertension. J Cardiovasc Pharmacol, 1990, 16 (Suppl.5): S

    175-S78.
9.  Disteler A, Keim HJ, Cordes U, Philip T, Wollf HP :

    Sympathetic responsiveness and antihypertensive effects   of

    beta-receptor blockade in essential hypertension. Am J Med

    1984;1 64:446-51.
10. Goto Y: Effects of alpha-and beta-blockers antihypertensive

    therapy on blood lipids : A multicenter trial.   Am J Med

    1987, 76:72-8.
11. Fogari R, Zoppi A, Pasotti C, Polleti L, Tettamenti F,

    Maivald C : Effect of different beta-blockers on   lipid 

    metabolism in chronic therapy of hypertension. International

    Journal of clinical Pharmacology, Therapy  and  Toxicology 

    1988;26:597-604.
12. Lithell H, Weiner L, Selinus, Vessby B : A comparison of the

    effects of bisoprolol and atenolol on   lipoprotein

    concentrations and blood pressure. J Cardiovasc Pharmacol,

    1986, Vol.8 Suppl.11 : S128-S33.
13. Frithz G, Weiner L. Long-term effect of bisoprolol on blood

    pressure, serum lipids, and HDL-cholesterol in   patients

    with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986,8

   (suppl 11): S 134-S38.
14. Nain FC, Dan JW, Ker W L, Der ChS, Yu AD, Shyh MS :

    Antihypertensive and metabolic effects of bisoprolol on

    essential hypertensive. Acta cardiol Sin, 1990,6:161-67.
15. Lancaster SG, Sorkin EM:Bisoprolol, a preliminary review of

    its pharmacodynamic and pharmacokinetic   properties, and 

    therapeutic efficay in hypertension and angina pectoris. ADIS

    Drug Information Service,  1988,36:256-85.    

Keterangan : Meski penelitian ini sudah lama, saya merasa layak untuk dipublikasi guna menambah referensi penelitian dibidang hipertensi dan sekaligus penghargaan bagi dokter-dokter yang telah meneliti. Format penelitian masih dapat dipakai pada penelitian-penelitian selanjutnya, sehingga tidak salah jika sebagai penambah sederatan referensi penelitian yang telah dilakukan di Indonesia.Dan yang menjadi pertanyaan dapatkah kita merekomendasikan suatu obat yang manfaatnya belum kita uji secara klinis, bisoprolol sekalipun penyekat beta telah melalui serangkaian penelitian, dan manfaatnya telah dibuktikan.