Obat-obat yang digunakan dalam terapi dislipidemia

Oleh : Prof. DR. dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP-KKV
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUD. Dr. Saiful Anwar/FK UNIBRAW
Malang

  Artikel ini membahas berbagai jenis obat yang digunakan dalam terapi dislipidemi, serta  mekanisme kerja, dosis dan efek samping dari penggunaan obat tersebut.

I. PENDAHULUAN

       Beberapa obat-obatan telah digunakan secara luas untuk mengubah kadar lipoprotein dalam plasma. Mekanisme kerjanya terdiri dari :

- Modifikasi dari sintesa lipoprotein
- Modifikasi dari metabolisme lipoprotein intravaskuler
- Mengubah clearance dari lipoprotein ( lihat tabel 1).

 Ketika jumlah asupan diet terbukti tidak memenuhi harapan, maka penggunaan obat-obatan tersebut di atas harus dipertimbangkan. Mekanisme kerja dan indikasi utama dari pemberian obat-obatan tersebut terdapat dalam Tabel 2. Dosis yang biasa diberikan untuk obat-obatan penurun lemak terdapat dalam Tabel 3.

  Kombinasi obat penurun lipid digunakan untuk meningkatkan efek terapi hiperkolesterolemia dan dislipidemia. Kombinasi obat ini terutama digunakan pada pasien yang resisten dengan monoterapi.Beberapa alasan kombinasi terapi adalah untuk mengoptimalkan penurunan LDL, VLDL dan membuat minimal efek samping obat dengan dosis rendah.

Tabel 1 :  ( Dalam  tabel 1 dibahas  mengenai klasifikasi obat-obatan penurun lemak berdasarkan indikasi utama dan mekanisme kerja )

Tabel 2 Membahas mengenai mekanisme kerja dan indikasi utama obat-obat penurun lemak 

Tabel 3 membahas tentang jenis dan dosis dari obat-obat penurun lemak

II.    OBAT-OBAT TERAPI DISLIPIDEMI

1. HMG-KoA Reduktase Inhibitor (Statins)
   Beberapa  obat dalam golongan  ini yang sering dipakai ialah :
-    Atorvastatin (Lipitor)
-    Cerivastatin (Baycol)
-    Fluvastatin (Lescol)
-    Lovastatin (Mevacor)
-    Simvastatin (Zocor).

   Sebagai satu kelompok, obat-obatan ini adalah yang paling mudah bertoleransi dan paling manjur untuk menurunkan kadar LDL, oleh karena itu obat-obatan tersebut paling banyak digunakan untuk menurunkan kadar lemak dalam darah.

    Lovastatin, simvastatin, dan pravastatin berasal dari jamur . Fluvastatin, atorvastatin, dan cerivastatin terbuat dari bahan sintetik. Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak aktif dan mereka harus dihidrolisis untuk mendapat bentuk hydroxyacids yang mempunyai kemampuan farmakologik. Dengan demikian lovastatin dan simvastatin dapat dipertimbangkan sebagai obat awal.

    Hidolisis dari bentuk lactone yang tidak aktif terjadi dalam sel hepatosit. Pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, dan cerivastatin ada dalam bentuk aktif.

Mekanisme kerja dan metabolisme obat

     Penghambat HMG-KoA reduktase bekerja dengan jalan menghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A yaitu enzim yang mengontrol sintesa kolesterol. Hal ini disebabkan adanya serangkaian proses yang pada akhirnya mengakibatkan peningkatan kualitas reseptor LDL pada sel-sel hepatosit sehingga mempercepat pembersihan LDL dari dalam plasma.

   Selain terjadi peningkatan pembersihan LDL dari dalam darah dengan adanya peningkatan jumlah reseptor, perlu diketahui statin juga mengurangi produksi dan mengubah pembersihan LDL oleh sel-sel hepar. Hal tersebut dapat menyebabkan penurunan dari kadar trigliserida yang dapat dinilai yaitu apabila obat ini digunakan
 

   Masing-masing obat mempunyai dua kunci fungsi yang terstruktur yaitu :

- Salah satu dari obat berfungsi  meniru struktur koenzim A dan 
  enzim HMG-KoA reduktase.
- Bagian yang lain menyerupai struktur dari produk yang masih
  belum jadi misalnya hydroxymethyl glutarat dan diubah menjadi
  mevalonat.

  Akibat yang penting dari pengghambatan biosintesis kolesterol dalam sel-sel hepatosit adalah pengurangan jumlah cadangan kolesterol. Mekanisme homeostasis dalam sel-sel hepatosit akan meningkatkan kualitas kerja dari reseptor LDL di membran sel, dan LDL dibersihkan dari sirkulasi lebih cepat.

  Penyerapan saluran pencernaan terhadap obat-obatan ini bervariasi dari 31% (lovastatin) sampai lebih dari 90% (fluvastatin). Semua golongan statin diutamakan bekerja di hepar. Obat-obatan ini berikatan dengan protein plasma cukup kuat (>95%) kecuali pravastatin, dimana hanya berikatan dengan protein plasma di bawah 50%.

Efek Terhadap Lemak

   Statin adalah golongan yang paling efektif yang tersedia untuk menurunkan atau mengurangi kadar LDL dalam darah. Sebagai tambahan mereka tidak mempunyai efek yang cukup kuat untuk meningkatkan kadar HDL sebaik mereka menurunkan kadar trigliserida  seperti yang dilaporkan pada pasien dengan hipertrigliseremia.

   Ketika diberikan dalam dosis tunggal sehari-hari, statin (kecuali atorvastatin) menghasilkan penurunan LDL yang lebih besar jika diberikan pada sore hari. Kemampuan atorvastatin tidak dipengaruhi waktu pemberian pada pemberian dosis hariannya.

  Beberapa obat dengan pemberian dosis maksimum menghasilkan perbedaan dalam memberikan efek terhadap jumlah penurunan LDL. Dosis maksimum dari atorvastatin (80mg/hr) terbukti memberikan penurunan LDL sampai 58% pada penderita hiperkolesterolemia. Hal ini lebih besar daripada penurunan LDL dengan dosis maksimum dari golongan statin yang lain. Peningkatan dari penurunan LDL oleh atorvastatin  dimungkinkan oleh karena waktu paruhnya yang lebih panjang.

  Meskipun semua kelompok obat-obatan statin dihasilkan untuk menurunkan kadar LDL yang meningkat, atorvastatin, pravastatin, dan simvastatin juga dihasilkan untuk menurunkan kadar trigliserida pada orang dengan peningkatan trigliserida atau LDL yang bersamaan. Golongan statin tidak dipakai untuk penurunan trigliserida jika dimana LDLnya normal. Fluvastatin pada dosis maksimum 40 mg menghasilkan penurunan LDL yang bertahap (32%). Cerivastatin dan pravastatin pada dosis maksimum dapat menurunkan LDL rata-rata sampai 28%.

    Pada pemilihan golongan statin, harus diketahui bahwa tidak selalu penting untuk mendapatkan penurunan LDL yang maksimal dari kemampuan yang dapat diturunkan oleh obat. Tujuan yang diharapkan dari terapi tergantung pada kadar awal dari LDL dan kadar akhir yang diinginkan. Untuk pasien dengan peningkatan LDL yang sangat tinggi, maka penggunaan dosis yang tinggi dari atorvastatin mungkin dibutuhkan. Sebagian besar pasien dengan peningkatan LDL yang tidak terlalu besar, penggunaan obat lain dengan dosis lebih rendah dari biasanya sudah cukup.

Efek Klinik

  Usaha-usaha klinis telah menunjukkan penurunan proses aterosklerosis atau mengurangi terjadinya penyakit jantung koroner dengan penggunaan golongan statin kecuali atorvastatin dan cerivastatin. Oleh karena itu sekarang kita seharusnya memakai atorvastatin dan cerivastatin jika golongan statin yang lain (fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atau simvastatin) tidak cukup kuat. Pada kebanyakan kasus, harga dapat menjadi bahan pertimbangan.

   Golongan statin telah mengurangi insiden terjadinya penyakit jantung pada pasien dengan riwayat penyakit jantung koroner. Pada studi transplantasi jantung , ditunjukkan bahwa simvastatin mengurangi insiden penyakit grafting pembuluh darah dan untuk meningkatkan daya tahan; kegunaannya juga berhubungan dengan sebuah tren yang mengarah kepada penurunan frekuensi kejadian rejeksi graft yang bersifat akut. 

Efek Samping yang kurang baik

Efek kurang baik yang paling utama dari golongan statin adalah sebagai berikut :

a.Efek Samping Utama
- Hepatotoksik
- Miopati
- Teratogenik

b.Efek Samping Minor
- Dispepsia
- Eksem dan rash seluruh tubuh

 Hepatotoksik diwujudkan dalam bentuk peningkatan transasaminase. Hal ini berhubungan dengan dosis, biasanya tidak berhubungan dengan gejala (symptom), dan akan hilang atau pulih kembali dengan penghentian obat secara bertahap. Frekuensi timbulnya efek samping ini kurang lebih 1%. Hepatotoksik yang muncul biasanya berhubungan secara langsung dengan mekanisme kerja obat, yaitu penghambatan terhadap 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A reduktase.

  Peningkatan transaminase yang sedang tidak membenarkan penghentian terapi. Bagaimanapun juga peningkatan transaminase yang persisten dengan nilai tiga kali diatas ambang batas normal membenarkan penghentian obat. Setelah terjadi peningkatan transaminase, pemberian ulang obat dengan dosis yang lebih rendah harus dipertimbangkan. Pengawasan rutin dari kadar transaminase direkomenasikan untuk 6 sampai 12 minggu setelah terapi. Hepatotoksik lebih mudah terjadi pada orang yang sering mengkonsumsi obat-obat lain yang bersifat hepatotoksik  atau orang yang mengkonsumsi alkohol secara rutin.

   Miopati, mengarah pada kelemahan yang sangat, myalgia, dan peningkatan kreatin kinase.Pada studi evaluasi klinis lovastatin yang cukup luas, didapatkan bahwa frekuensi kejadian miopati berhubungan dengan pemberian dosis lovastatin yaitu 0,24%, dengan pemberian dosis 40mg/hr.

   Tidak ada bukti yang menjamin untuk mengatakan bahwa frekuensi terjadinya miopati berbeda untuk tiap orang.Miopati telah dilaporkan lebih sering terjadi jika lovastatin digunakan bersamaan dengan cyclosporin A (dilaporkan ada 30% kejadian miopati), gemfibrozil (5%), asam nikotinat (3%), atau erithromycin.

    Efek teratogenik didapatkan dari hasil eksperimen pada binatang yang diberi lovastatin dan fluvastatin dan bukan pravastatin atau simvastatin. Bagaimanapun juga jika dilihat dari sirkulasi sintesa kolesterol pada sel yang sedang tumbuh menunjukkan adanya gangguan, semua obat-obatan ini harus dipertimbangkan karena berbahaya bagi kandungan. Pada hasil evaluasi  134 orang yang memakai lovastatin atau golongan statin lain pada kumpulan ibu-ibu hamil menunjukkan terjadinya insiden 4% yang lahir dengan memiliki kelainan kongenital (Manson JM, et al).

    Frekuensi ini tidaklah lebih tinggi tetapi Bagaimanapun juga dengan jummlah laporan yang terbatas pada kehamilan yang terpapar dengan statin, dari data ini kita hanya dapat menyimpulkan bahwa kelainan kongenital pada wanita hamil yang memakai golongan statin 3 –4 kali lebih besar dibandingkan kelompok yang tidak memakai golongan statin.

   Rash dan eksem pada seluruh tubuh telah dilaporkan sebagai salah satu efek samping dari simvastatin yang jarang terjadi. Hal ini muncul dikarenakan hambatan pada  sintesa kolesterol di stratum korneum kulit, sehingga kemungkinan semua kelompok statin dapat menyebabkan masalah ini.

    Efek samping merugikan yang paling umum dari kelompok statin ini adalah dyspepsia, nyeri ulu hati, dan rasa tidak nyaman pada perut. Hal ini terjadi pada 4% orang-orang yang mendapat terapi kelompok statin.

Interaksi Obat

  cyclosporin A, gemfibrozil, asam  nikotinat, erithromycin, dan anti jamur kelima obat ini memiliki pengaruh terhadap golongan statin, oleh karena itu perlu dipertimbangkan sebelum diberikan. kelima obat ini dapat meningkatkan potensi miopati dari simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, dan cerivastatin.

  Selain itu Pemberian mibefradil (Posicor) dengan lovastatin atau simvastatin dikontraindikasikan karena peningkatan resiko rhabdomyolisis. Akibat ini dikarenakan mibefradil menghambat enzim sitokrom P450 CYP 450 3A4 yang mengkatalisa lovastatin dan simvastatin yang tidak aktif.  oleh karena itu pengaruh mibefradil dengan obat-obatan tersebut seharusnya dihindari. Tetapi tidak ada reaksi antara mibefradil dengan fluvastatin atau pravastatin.

   Peningkatan kecil dari prothrombin time telah ditunjukkan ketika simvastatin diberikan pada pasien yang diberi warfarin. Sebagai tambahan, simvastatin dketahui menghasilkan sedikit peningkatan kadar digoksin dalam plasma. Kelompok lain dari golongan statin menunjukkan bahwa mereka tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan.

2. Bile Acid Sequestrant (Pengikat Asam Empedu)

   Dua obat golongan cholestyramine (Questran, Questran light, LoCholest Light, dan Prevalite) mempunyai kegunaan untuk mengurangi kadar LDL dalam plasma. Asam empedu sequestrant telah digunakan sejak tahun 1960. Pada tahun 1980 mereka merupakan obat utama untuk menurunkan kadar LDL dalam darah. Sekarang ini fungsi itu telah diambil alih oleh penghambat HMG-KoA reduktase, yang mempunyai kemampuan toleransi dan dalam penurunan LDL lebih tinggi. Akhir-akhir ini asam empedu sequestrant adalah obat tambahan yang digunakan untuk menurunkan LDL apabila kelompok statin tidak mampu.

    Untuk obat-obat ini mempunyai efek sistemik yang minimal karena mereka tidak diserap di saluran pencernaan. Pengikat  asam empedu adalah satu-satunya obat penurun kolesterol yang direkomendasikan oleh National Cholesterol Education Program untuk anak-anak. Obat ini juga   satu-satunya obat yang dapat  digunakan pada kehamilan. Baik cholestyramine maupun colestipol tersedia dalam bentuk powder yang dicampur  dengan  air  kemudian  ditelan.  Colestipol juga tersedia  dalam bentuk  tablet 1 g.

Mekanisme Kerja

  Obat-obatan ini dapat meningkatkan jumlah reseptor LDL dan meningkatkan pembersihan LDL dari dalam plasma. Pengikat asam empedu bekerja untuk mencegah sirkulasi enterohepatik dari asam empedu.

   Mekanisme homeostatis yang kedua adalah meningkatkan konsentrasi kolesterol intraseluler. Pertama meningkatkan reseptor LDL pada membran sel di hepar, hal ini mempercepat pembersihan LDL dari dalam plasma. Kedua meningkatkan aktivitas HMG-KoA reduktase sehingga meningkatkan sintesa kolesterol di sel-sel hepar.

Efek Pada Kadar Lipoprotein Plasma

   Data  terbaik mengenai kegunaan pengikat asam empedu didapatkan dari Lipid Research Clinics Coronary Prymary Prevention Trial (LCR-CPPT). Didapatkan adanya penurunan kadar LDL pada penggunaan cholestyramine dalam penelitian.Selain mengurangi kadar LDL, cholestyramine juga mempengaruhi kadar Kadar Lipoprotein Plasma lainnya terutama VLDL. Adanya hipertrigliserida sebagai efek samping dari penggunaan pengikat asam empedu, Efek ini mungkin cukup bermakna pada orang yang dasarnya mengalami peningkatan trigliserida dan mendapatkan cholestyramine.

Efek samping

    Pengikat asam empedu tidak diserap secara sistemik, oleh karena itu hanya menyebabkan efek sistemik yang kecil. Hal ini merupakan daya tarik utama dari obat ini. Efek samping yang predominan dari obat ini adalah Konstipasi . Efek samping ini berhubungan dengan sifat fisik dari obat ini. Lipid Research Clinics Coronary Prymary Prevention Trial (LCR-CPPT) melaporkan angka konstipasi sebesar 39% pada kelompok cholestyramine tetapi hanya 10% pada pada kelompok plasebo dalam penelitian terhadap efek cholestyramine terhadap penurunan kadar LDL.

    Jika diberikan dalam dosis  besar, kolestiramin dapat menyebabkan asidosis hiperkloremia.Sebagai catatan, kolestiramin meningkatkan kadar trigliserida plasma, terutama pada pasien dengan dasar hipertrigliseremia.



Cara-cara Untuk Meningkatkan Kegunaan

   Tindakan serta perhatian yang hati-hati untuk meminimalkan efek gangguan intestinal pada pengobatan ini adalah penting, sehingga dapat mengoptimalkan penggunaan. Dosis awal harus kecil 4gr/hari untuk kolestiramin atau 5gr/hari untuk kolestipol, dan meningkat perlahan-lahan selama 2-3 minggu dari 4 ke 8 gr untuk kolestiramin atau 5 ke 10 gr untuk kolestipol. Pasien perlu diberitahu kemungkinan terjadi konstipasi sehingga mereka harus menggunakan obat pelunak feses seperti sodium docusate dengan dosis 1200 mg/hari, penambahan “bulk-forminglaxative” juga menolong.
 

Pemakaian Pada Penelitian Klinis

    Pengikat asam empedu telah dipakai sendirian atau kombinasi dengan penurunan lemak lain pada satu penelitian klinis dan di lima penelitian dengan angiografi.

Interaksi Obat

    Pengikat asam empedu adalah resin penukar anion, mereka potensial untuk bereaksi dengan obat-obat anion yang diberikan bersama-sama. Interaksi tersebut antara lain dengan wafarin, thyroxine, hydrochlorothiazide, pravastatin, fluvastatin, dan cerivastatin. Banyak obat termasuk lovastatin dan simvastatin belum dites interaksinya dengan pengikat asam empedu, karena itu harus hati-hati saat memberikannya dengan obat lain. Secara umum obat lain seharusnya diberikan paling tidak 1 – 4 jam setelah pengikat asam empedu.




3. Asam Nikotinat

   Asam nikotinat adalah obat penurun lemak yang paling tua. Telah dipakai mengobati hiperkolesterolemia lebih dari 40 tahun. Ini adalah vitamin B pada dosis yang lebih tinggi untuk keperluan pencegahan defisiensi. Obat ini menurunkan kadar VLDL dan LDL serta meningkatkan kadar HDL.

   Niasin direkomendasikan sebagai obat pertama sebagai terapi hipertrigliseremia dan kadar HDL yang rendah. Jika peningkatan LDL berhubungan dengan HDL yang rendah, niasin adalah pilihan yang terbaik. Sebagai tambahan pasien dengan kadar LDL yang tinggi kombinasi dengan statin atau dengan pengikat asam empedu memberikan hasil yang sangat baik.



Mekanisme Kerja

   Efek primer niasin pada metabolisme lipoprotein adalah menurunkan produksi VLDL hepar, kelihatannya ini merupakan hasil penurunan pemasukan asam lemak, yaitu substrat untuk produksi VLDL dari jaringan lemak ke hepar. Niasin mencegah lipolisis di sel lemak. Pada  penilaian klinis penurunan VLDL bermanifestasi sebagai rendahnya konsentrasi trigliserida puasa.

   Jadi penurunan produksi VLDL dapat menurunkan kadar LDL karena LDL adalah produk metabolisme VLDL. Niasin juga meningkatkan HDL lebih dari obat yang mempengaruhi lemak lainnya. Peningkatan HDL ini berhubungan dengan hambatan pembersihan HDL, hal ini mungkin juga menyebabkan penurunan trigliserida plasma.



Efek Lipoprotein Plasma

    Niasin dengan dosis 3 gr/hari sampai dengan 4,5 gr/hari dapat Menurunkan LDL 20% sampai dengan 25%, dapat    Menurunkan trigliserida 20% sampai dengan 50%, serta dapat Meningkatkan kadar HDL  secara signifikan. 

Efficacy-Secara Klinis pada Aterosklerosis

  Pada penelitian klinis, niasin menurunkan  :
- Mortalitas total
- dan nonfatal MI

Efek Samping

  Efek samping  pada penggunaan niasin yaitu, hampir 30% individu tidak mentoleransi terapi ini. Flushing terjadi pada semua individu yang diterapi dengan obat ini pada dosis terapi. Tachyphylaksis terjadi cepat dan pada hampir semua individu, flushing menjadi lebih ringan setelah 1-2 minggu. Flushing yang berhubungan dengan niasin dimediasi oleh prostaglandin, dan dapat dieliminasi atau diminalkan dengan pemberian dosis sedang aspirin atau penghambat prostaglandin.

   Eksaserbasi flushing terjadi pada komsumsi niasin bersamaan dengan mengkomsumsi makanan yang panas, hal ini mungkin karena peningkatan kecepatan absorbsi. Oleh karena itu dianjurkan agar Jangan diminum sewaktu komsumsi makanan panas.Dengan mencegah konsumsi dengan makanan panas, absobsi dapat lambat dan flushing dapat minimal.
     
   Gastritis atau ulkus peptik adalah alasan yang umum tidak digunakanya niasin. Hal ini terjadi lebih sering pada bentuk lepas lambat utuh jika dipakai tanpa makanan.Hepatisis terjadi sampai 3% pada individu yang diterapi dengan niasin. Niasin harusnya diberikan dengan makanan untuk meminimalkan flushing dan sakit perut.Untuk meminimalkan flushing dosis awal harus kecil, jumlah 50 mg lalu kemdian ditingkatkan.

  Efek samping yang mengenai kulit yang umum pada pemakaian niasin yaitu Kulit kering, Ichthyosis dan Acanthosis nigricans.

4. Derifat Asam Fibrat

   2 obat dari kelas asam fibrat yang ada yaitu Gemfibrozil (Lopid) dan  Clofibrate (Atromid). Efek utama derivat asam fibrat adalah menurunkan kadar VLDL dan meningkatkan metabolisme intravaskulernya melalui peningkatan pada aktivitas lipoprotein.

    Turunan asam fibrat dikonjugasi dengan glukoronida di hepar dan diekskresi melalui ginjal, sehingga bersihan obat atau metabolitnya akan terlambat pada pasien dengan kerusakan hepar atau fungsi ginjal. Jadi dosis obat harus diturunkan pada pasien ini.

   Efek samping utama dari asam fibrat ialah Obat ini meningkatkan resiko pembentukan batu empedu. Selain itu asam fibrat terikat kuat dengan albumin dan mereka mengusir ikatan antara warfarin dengan albumin. Jadi pasien yang mendapat terapi warfarin harus dimonitor ketat untuk memutuskan apakah terapi asam fibrat diteruskan atau tidak.Pemakaian bersama dengan  HMG-KoA Reduktase inhibitor secara bermakna meningkatkan terjadinya kondisi miopati.

 

5. Minyak Ikan
  
   Minyak  ikan berguna untuk terapi hipertrigliseremia, TG puasa dapat turun 75% dengan Dosis 2-6 gr/hari.  PUFA n-3 dengan docohexaenoic acid, dalam dosis besar dapat menghambat sekresi VLDL dengan meningkatkan degradasi intraseluler ApoB-100. Asam lemak ini terutama terdapat di minyak ikan.

 

   Meskipun demikian pada pasien dengan hipertrigliseremia minyak ikan ini sering juga meningkatkan kadar LDL. Peningkatan  ini sama terlihat pada pasien hipertrigliseremia yang diterapi dengan asam fibrat. Pemberiannya dalam dosis tinggi untuk terapi hipertrigliserida  dapat membebani asupan kalori. Dosis 6 gr mendekati 160 kkal/hari. Perhatian pada perdarahan karena obat ini mempengaruhi fungsi platelet.


III. TERAPI DENGAN KOMBINASI OBAT

    Obat-obat yang digunakan dalam terapi dislipidemia diatas, dapat dikombinasi satu dengan lainnya bila dengan pengobatan  tunggal gagal. Alasan mengapa dilakukan terapi dengan Kombinasi Obat ialah a)untuk memaksimalkan penurunan LDL, b) untuk memaksimalkan penurunan VLDL, c) untuk meminimalkan efek samping dengan dosis rendah, d)untuk dapat memakai pengikat asam empedu pada pasien hipertrigliseremia dengan peningkatan LDL, e) serta Untuk menerapi peningkatan LDL sebagai konsekuensi dari terapi dengan asam fibrat.

   Terapi kombinasi diberikan bila diet tunggal gagal. Terapi kombinasi harus dilakukan langkah demi langkah, menambah satu persatu obat, kadar lipoprotein dan efek samping harus dinilai setiap 4-8 minggu. 

   3 regimen obat yang paling efektif untuk menurunkan kadar LDL telah ditemukan yaitu sequestrant asam empedu, asam nikotinat dan golongan statin. Regimen yang mengandung asam niasin mempunyai manfaat yang terbesar untuk meningkatkan HDL dan menurunkan trigliserida.

    Pada pasien dengan hipertrigliseremia yang cukup bermakna kadang-kadang penggunaan obat tunggal tidak menghasilkan penurunan kadar trigliserida yang diinginkan. Pada pasien ini penggunaan kombinsi dua atau tiga obat penurun trigliserida yang bekerja dengan mekanisme yang berbeda-beda (asam nikotinat, derivat asam fibrat, atau minyak ikan) dapat menambah penurunan kadar trigliserida.
 

Daftar Pustaka

1.  Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, et al. Efficacy

    and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor,

    atorvastatin, in patients with hypertricglyceridemia. JAMA.

    1996;275:128-133.
2.  Bertolini S, Bom GB, Campbell LM, et al. Efficacy and safety 

    of atorvastatin compared to pravastatin in patients  with 

    hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1997;130:191-197.
3.  Blum CB. Comparison of properties of four inhibitors of 3

    hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Am J

    Cardiol, 1994; 73:3D-11D. 
4.  Canner PL, Berge KG, wenger NK, et al. For the coronary Drug

    Project Research Group. Fifteen year mortality in   Coronary

    Drug Project patients: long-term  benefit with niacin. Am J 

    Cardiol. 1986; 8:1245-1255.
5.  Cilla DD Jr, Whitfield LR, Gibson DM, Whitfield LR, Sedman 

    AJ, Posvar EL. Multiple-dose   pharmacokinetics, 

    pharmacodynamics, and safety of atorvastatin, an inhibitor of

    HMG-CoA reductase, in healthy subjects. Clin Pharmacol Thes.

    1996;60:687-695.
6.  Davidson M, McKenney J, Stein E, et al. Comparison of one 

    year efficacy and safety atorvastatin versus lovastatin in

    primary hypercholesterolemia. Atorvastatin Study Group 1. Am

    J Cardiol. 1997;79:1475-1481.
7.  Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase

    inhibitors. J Lipid Res. 1992:33:1569-1582.
8.  Frick MH, Elo O, Haapa, et al. Helsinki Heart Trial: primary

    prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men  with 

    dyslipidemia. N Engl J Med. 1978; 317:1237-1245.
9.  Jones P, kafonekS, Laurora I, Hunninghake D. For the CURVES

    investigators. Comparative dose-efficacy   study of 

    atorvastatin versus simvastatin,pravastatin, lovastatin and

    fluvastatin inpatients with hypercholesterolemia. The 

    CURVES Study. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.
10  Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of 

    pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N 

    Engl J Med. 1995;333:621-627.
11  Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P. et al. Join effects of 

    serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL  cholesterol

    concentrations on coronary heart disease risk in the 

    Helsinki  Heart Trial: implications for  treatment.

    Circulation. 1992; 85:37-45.
12. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, et al. Reduction of LDL 

    cholesterol by 25% to 60% in patients with primary   hyper-

    cholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase 

    inhibitor. Arterioscler Thromb vasc Biol.

    1995;15:678-682
13. Petters TK, Muratti EN, Mehra M. Efficacy and safety of 

    fluvastatin in women with primary hypercholesterolemia. 

    Drugs. 1994;47(suppl 2):64-72
14. Rossouw JE. Non-CHD mortality in cholesterol-lowering trials.

    Cardiovasc Risk Factors. 1995;5: 181-188.   
15. The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and 

    niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975; 231:360-381.
16. The Lovastatin Pravastatin Study Group. A multicenter

    comparative trial of lovastatin and pravastatin in the  

    treatment of hypercholesterolemia. Am J. Cardiol. 

    1993;7:810-815.
17. Wang H, Chen X, Fisher EA. N-3 fatty acids stimulate 

    intracellular degradation of apoprotein B in rat 

    hepatocytes.J Clin Invest. 1993:91: 1380-1389.

Artikel/makalah ini telah dibacakan dalam salah satu pertemun Ilmiah yang bertempat di Makassar.

Osteoporosis ditinjau dari sisi pemeriksaan radiologi

Oleh : dr Bachtiar Razak Sp Rad
Bagian Radiologi
Fakultas Kedokteran UNHAS

  Artikel ini membahas tentang berbagai metode pemeriksaan radiologi, dimulai dari metode pemeriksaan konvensional (sederhana) hingga pada metode pemeriksaan yang telah digunakan secara luas pada saat ini guna menunjang diagnosis penyakit osteoporosis.

I. PENDAHULUAN

  Osteoporosis adalah berkurangnya densitas dan penipisan korteks tulang yang disebabkan oleh berkurang pembentukan dan atau meningkatnya resorpsi tulang. Definisi terakhir menurut WHO adalah penurunan massa tulang lebih dari 2,5 standar deviasi massa tulang rata-rata dari populasi usia. Definisi di atas bersifat amat konseptual, sebab yang dimaksud dengan osteoporosis sendiri sebenarnya adalah kerapuhan tulang, dengan resiko patah tulang yang menyertainya.

  Saat ini, osteoporosis merupakan problem kesehatan yang mendunia dan makin berkembang. Tujuh puluh lima juta penduduk  Eropa, Amerika dan Jepang; atau satu dari tiga wanita paska menopause, serta kebanyakan orang lanjut usia (lansia) termasuk pria mengalami kondisi ini. Sayangnya tidak banyak orang yang menyadari bahwa proses ini telah menggerogoti tubuhnya. Selain asimtomatik,   belum ada prosedur diagnostik yang secara langsung mengukur kerapuhan tulang. Yang sudah ada adalah pengukuran densitas atau massa tulang. Jadi di sini sifatnya adalah kuantitatif, bukan kualitatif. Bila secara klinis dicurigai adanya proses ini, misalnya dengan bertambahnya kiposis, berkurangnya tinggi badan dan nyeri punggung kronik pada lansia, sebaiknya dilakukan pengukuran densitas atau massa tulang ini.

II. DENSITAS ATAU MASSA TULANG SECARA RADIOLOGI.



A. Densitas tulang secara radiologi

   Densitas adalah tingkat hitam putihnya gambar pada film X-ray setelah diproses, ditentukan oleh berat molekul dan tebal obyek. Tingkatan densitas tulang sebagai berikut :

1. Osteolitik, densitas tulang menjadi radiolusen/hitam akibat
   hilangnya sebagian tulang baik trabekel maupun  mineralnya.
2. Osteoporosis, berkurangnya densitas dan menipisnya korteks
   akibat kurangnya pembentukan 
3. Osteopenia, berkurangnya sedikit densitas tulang.
4. Normoporosis, densitas normal, ada keseimbangan antara
   pembentukan dan resorpsi tulang.
5. Osteosklerotik, bertambahnya densitas dan penebalan korteks
   tulang akibat bertambahnya pembentukan dan atau  berkurangnya
   resorpsi tulang. 

B. Pengukuran-Pengukuran Massa Tulang secara Radiologi 

  Berbagai teknik radiologi mengevaluasi densitas tulang baik perifer maupun sentral, tulang trabekular maupun kortikal, secara konvensional maupun dengan teknik yang canggih.Secara konvensional dikenal morfometri atau radiogrametri. Sedangkan teknik yang digunakan secara meluas saat ini ialah Single Energy Absorptiometry (SEA) dan Double Energy Absorptiometry (DEA).Dikenal pula berbagai metode pemeriksaan radiologi lain seperti : sidik radioisotop, ‘diphosphonate uptake’, analisis aktivasi netron dan ‘Compton scattering’, dan analisis ultrasonik terhadap tulang. Sekilas pandang pengenalan terhadap metode-metode tersebut diharapkan dapat membantu para dokter dalam memilih teknik yang sesuai dalam rangka penegakan diagnosis osteoporosis secara dini.  

Morfometri / Radiogrametri 
   

  Dalam praktek klinik di Indonesia, pemeriksaan ini paling mudah didapat, paling murah dan paling rendah dosis radiasinya sehingga walaupun teknik-teknik canggih lain berkembang dengan pesatnya, metode ini tetap tidak ditinggalkan. Informasi tentang struktur tulang yang diberikan dapat bersifat kualitatif maupun kuantitatif. 

Morfometri kualitatif

  Penilaian struktur tulang secara kualitatif umumnya dilakukan pada tulang belakang dan proksimal femur.

Tulang belakang  

  Menentukan densitas tulang melalui foto lateral setinggi lumbal 2,3 atau 1. Normalnya bayangan ini opak homogen. Dengan berkurangnya massa tulang, korpus vertebra menjadi lebih radiolusen, trabekula transversa perlahan-lahan mulai hilang, gambaran trabekula vertikal menjadi lebih menonjol. 

  Kruse dan Kuhlencordt mengembangkan index tulang belakang dengan menilai vertebra torakal 4 hingga lumbal 5:

Index 0   Tidak terdapat tanda-tanda osteoporosis
Index 1   Peningkatan radiolusensi
Index 2   Infraksi dari satu endplate
Index 3   Infraksi dari kedua endplate, atau  Bikonkafitas hebat,
          atau Pemipihan vertebra            
Index 4   Fraktur kompressi
Index tulang belakang = Jumlah index T4-L5

 Kleerekoper dkk di Detroit melakukan penilaian terhadap perubahan-perubahan bentuk vertebra, yang mereka sebut ‘Permanent Vertebral Body Deforming Events’ (PVDE). Perubahan-perubahan yang terjadi bervariasi dari kolaps endplates (EP) hingga pemipihan/’Wedging’(W) dan fraktur kompresi/’Crush fracture’(C) dan N adalah normal.

  

   Perubahan tinggi vertebra juga dipakai sebagai indeks progresivitas kehilangan massa tulang. Index korpus vertebra membandingkan tinggi bagian tengah diskus dengan tinggi bagian tengah korpus vertebra dari segmen lumbal atau torakal bawah .

Proksimal femur

    Index Singh
    Pola trabekular pada proksimal femur menunjukkan perubahan-perubahan karakteristik bersamaan dengan hilangnya massa tubuh. Singh, dkk memberikan suatu sistem grading berdasarkan perubahan-perubahan ini. Index yang rendah menunjukkan rendahnya massa tulang.

    Calcar femorale
   Calcar femorale bervariasi ketebalannya, rata-rata lebih dari 5 mm. Pada osteoporosis terjadi penipisan calcar femorale.

Morfometri kuantitatif

Morfometri metakarpal
  
   Metakarpal 2 yang paling sering digunakan, tapi ketepatan akan lebih baik bila diukur metakarpal 2,3,dan 4. Dalam hal ini yang diukur adalah Tebal Total Tulang (TT) dan Tebal Medulla Tulang (TM) pada pertengahan metakarpal.

 

Selanjutnya dilakukan perhitungan sebagai berikut :

Sedangkan untuk pengukuran metakarpal 2,3 dan 4 perhitungannya adalah sebagai berikut :

   Suatu kriteria diagnostik diberikan oleh penelitian yang dilakukan oleh Smith (Smith’s study) :

  Dengan pengetahuan tentang densitas gravimetri dari tulang korteks dapat dihitung :

    Dengan adanya gambaran tidak langsung densitas tulang total kita mendapatkan nilai estimasi massa tulang yang dapat dibandingkan dengan konsentrasi Hb per unit volume darah.

Energy Absorptiometry

    Berbagai teknik absorpsiometri yang digunakan saat ini didasarkan pada teknik Cameron dan Sorenson. Teknik ini terdiri dari Single Photon Absorptiometry (SPA), Double Photon Absorptiometry (DPA), Single Energy X-Ray Absorptiometry (SXA), dan Double Energy X-ray Absorptiometry (DXA) .

   Single Photon Absorptiometry memakai isotop radionuklir berenergi rendah seperti Iodine 125. Radiasi monokromatik  yang dihasilkannya secara sinkron melintasi tulang yang diperiksa. Tulang dan jaringan lunak yang dilewati melemahkan radiasi. Berkurangnya intensitas radiasi inilah yang diukur. Single Energy X-ray Absorptiometry saat ini banyak digunakan untuk menggantikan SPA, terutama dalam menilai tulang di daerah pergelangan tangan. SEA ini lebih akurat dan tidak menggunakan isotop. SPA dan SEA baik untuk menilai tulang-tulang apendikular, namun untuk menilai tulang belakang dan tulang panggul sebaiknya digunakan DPA atau DXA 

Computed Tomography (CT)

   Penggunaan CT, dalam hal ini Quantitative CT (QCT)  untuk mengukur densitas tulang amat menarik perhatian. Keuntungan teknik ini adalah kemampuannya untuk merelokalisasi tempat ‘scanning’ dengan keakuratan yang amat tinggi sehingga didapat gambaran anatomi dalam tiga dimensi secara tepat. Dengan demikian, densitas yang terukur bersifat volumetrik, bukan densitas areal seperti pada absorpsiometri. Batas antara tulang kortikal dan tulang trabekular terlihat jelas.

 

   ‘Whole Body CT’ memberikan informasi densitas tulang dalam satuan unit Hounsfield (HU); dimana bila densitas CT berada pada kisaran –1000 s/d +1000 HU, maka : 

Air                  :   0
Udara                : -1000 HU
Tulang               : +1000 HU
Korteks tulang       :  > 250 HU
Trabekula tulang     : 30-260 HU

     Hasil pengukuran CT berada dalam satuan HU, karenanya dibutuhkan kalibrasi untuk mengubahnya ke densitas mineral tulang yang relevan. Khususnya, pada QCT aksial, penderita di-‘scan’ bersamaan dengan fantom kalibrasi. Cann-Genant juga memperkenalkan suatu garis kalibrasi yang mengubah nilai pengukuran dari satuan HU ke satuan mg/ml konsentrasi mineral tulang (Cann-Genant Technique).

     Single Energy Quantitative CT cukup akurat dalam menilai tulang tibia dan femoris, namun untuk tulang belakang keakuratannya berkurang. Hal ini disebabkan oleh atenuasi jaringan lunak sum-sum tulang pada tulang belakang. Red marrow memberikan attenuasi sama dengan air, yellow marrow memberikan attenuasi tidak sama dengan air. Sekarang sudah ada teknik untuk mengatasinya, yaitu Double Energy QCT, dimana hasil akhir yang diberikan merupakan fat free image. QCT memberikan hasil yang cukup akurat. Satu-satunya kekurangan adalah tingginya radiasi (200-300 mrem)

   Aplikasi pengukuran QCT dalam klinik adalah :
1. Penentuan kandungan mineral tulang dalam vertebra, panggul 

   atau radius untuk perkiraan osteoporosis.
2. Penentuan kandungan lemak/fat dalam vertebra untuk diagnosis

   dini osteoporosis.
3. Penentuan kandungan zat besi/iron dalam hepar untuk evaluasi

   diagnosis pasti penyakit liver.
4. Penentuan kandungan iodium dalam tiroid untuk pemeriksaan 

   penyakit tiroid.
5. Penentuan kandungan lemak dalam tubuh untuk perkiraan

   komposisi tubuh.
6. Penentuan kalsium yang terdapat dalam nodul paru untuk 

   memastikan stadium penyakit.
7. Penentuan densitas elektron dalam jaringan untuk planning

   radioterapi yang baik.

Sidik Radioisotop

    Sidik radioisotop menggunakan technetium diphosphonate yang diberi label. Zat tersebut diabsorbsi oleh kalsium yang berasal dari kristal hidroksi apatit. Pemeriksaan ini memberikan petunjuk aktivitas osteoblastik dan vaskularisasi skeletal. Kelainan metabolik tulang dapat menyebabkan peningkatan ‘uptake’ secara menyeluruh  dan osteoporosis terkadang memberikan gambaran ‘washed out’

Radiographic Photodensitometry
 

     Densitas tulang, dibandingkan dengan obyek tertentu yang menjadi acuannya, misalnya lempeng aluminium. Keduanya difoto dengan x-ray, hasilnya dibandingkan dengan memakai densitometer cahaya. Alat ini (densitometer) pada saat artikel ini dibuat belum tersedia di Makassar.

Aplikasi klinik pemeriksaan densitometri :
1.   Menentukan efek pada tulang penderita dengan gangguan
     metabolik.
2.   Untuk memonitor progresifitas penyakit atau respon terapi
     dengan pemeriksaan seri.
3.   Menentukan perimenopause wanita, dengan penentuan perubahan
     kadar estrogen.
4.   Menentukan diagnosis dan beratnya osteoporosis.

Diphosphonate Uptake

    Ambilan tulang terhadap diphosphonate dapat dihitung. Dua puluh empat jam setelah penyuntikan technetium diphosphonate, retensi isotop dalam tubuh dihitung. Retensi isotop terjadi pada osteoporosis, sedangkan peningkatan dapat tampak pada penyakit Paget, osteomalacia dan hiperparatiroid primer. Saat ini, metode  tersebut di atas digunakan dalam mendiagnosis banding dan sebagai teknik penelitian

Analisis Aktivasi Netron

   Metode ini memungkinkan estimasi kalsium total tubuh dan dengan demikian mengukur massa tulang total. Bombardir netron yang berasal dari isotop kalsium-48 terhadap tulang berubah menjadi radioaktif kalsium, dengan waktu paruh 8,8 menit, dan menghasilkan sinar gamma . Sinar yang dihasilkan merupakan alat pengukur kadar kalsium. Seluruh tubuh dapat dibombardir netron secara in vivo, dan kadar kalsium total dapat ditentukan.

Compton Scattering

   Metode ini mendeteksi dan mengukur sinar hambur yang terjadi di sekitar sinar primer. Sinar primer difokuskan pada suatu area kecil tulang. Intensitas sinar hambur yang terjadi di sekitarnya merupakan alat pengukur kandungan mineral tulang. Dengan memakai teknik yang sesuai, sinar hambur yang ditimbulkan oleh tulang kortikal dan tulang trabekular dapat dibedakan.

Ultrasonografi

 

  Ultrasonografi kuantitatif merupakan alat diagnostik yang secara klinik amat menguntungkan karena kurangnya radiasi dan biaya yang relatif rendah. Kebanyakan teknik mengukur tulang kalkaneus, namun tempat-tempat lain seperti patella, tibia dan jari-jari sedang diteliti kemungkinannya. Ultrasonon memprediksi resiko patah tulang, namun apakah kedudukannya dapat menggantikan pengukuran-pengukuran densitas tulang lainnya atau menambah informasi yang didapat daripadanya masih belum jelas.

III. PENUTUP

    Dengan diperkenalkannya berbagai metode radiologi untuk mengukur densitas/massa tulang sebagai parameter indirek osteoporosis diharapkan penegakan diagnosis osteoporosis dapat dilakukan lebih dini. Prosedur diagnostik radiologi kiranya dapat menjadi pertimbangan mengingat sifatnya yang non invasif dan biayanya yang relatif terjangkau.

Daftar Pustaka

1. Burgener FA, Kormano M. Osteopenia. In Differential Diagnosis
   in Conventional Radiology, second ed., Thieme Medical
   Publishers, Inc, New York, 1991 : 1-42.
2. Christiansen C. Bone Mass and Ultrasound. In The
   Pathophysiologic of Osteoporosis and Bone disease, the 
   first Combined Training Course for Industry and Specialist,
   Bali, 24-25 September 1997.
3. Aitken M. Age-related Changes in Bone Mass. In Osteoporosis in
   Clinical Practice, John Wright & Sons Ltd,  Bristol, England,
   1984 : 37-43.
4. Woolf AD, Dixon AJ. Osteoporosis: the Concepts.In 
   Osteoporosis : a Clinical Guide, published by Dunitz M,
   London, 1988 : 26-48.
5. Kreel L. Bones, Outline of Radiology, William Heinimann
   Medical Books Ltd, London : 315-22.
6. Aitken M. Measurement of Bone Mass and Turnover. In 
   Osteoporosis in Clinical Practice, John Wright & Sons Ltd,
   Bristol, England, 1984 : 19-35.
7. Kanis JA. Measurement of Bone Mass. In The Pathofisiology of 
   Osteoporosis and Bone Disease, the second International
   Training Course on Osteoporosis for Industry, Specialist and 
   General Practitioners. Bali, 1-2 Mei, 1999.
8. Wegener OH. Densitometry. In Whole Body Computed Tomography,
   second ed. Blackwell Scientific Publication, Oxford, London,
   Edinburg, 1992 : 91-2.

Semoga artikel sederhana ini dapat bermanfaat bagi kita semua, Amin

Peran bifosfonat dalam penatalaksanaan osteoporosis

Oleh : dr Bambang Setiyohadi, SpPD,KR
Subbagian Reumatologi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam, FKUI
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

     Bisfosfonat merupakan obat yang dapat digunakan untuk pengobatan osteoporosis, baik sebagai pengobatan alternatif setelah terapi pengganti hormonal pada osteoporosis pada wanita, maupun untuk pengobatan osteoporosis pada laki-laki dan osteoporosis akibat steroid. Bisfosfonat merupakan analog pirofosfat yang terdiri dari 2 asam fosfonat yang diikat satu sama lain oleh atom karbon.

MEKANISME KERJA

     Bisfosfonat dapat mengurangi resorpsi tulang oleh osteoklas dengan cara berikatan pada permukaan tulang dan menghambat kerja osteoklas dengan cara mengurangi produksi proton dan enzim lisosomal dibawah osteoklas. Selain itu, beberapa bisfosfonat juga dapat mempengaruhi aktifasi prekursor osteoklas, diferensiasi prekursor osteoklas menjadi osteoklas yang matang, kemotaksis, perlekatan osteoklas pada permukaan tulang dan apoptosis osteoklas.

     Bisfosfonat juga memiliki efek tak langsung terhadap osteoklas dengan cara merangsang osteoblas menghasilkan substansi yang dapat menghambat osteoklas dan menurunkan kadar stimulator osteoklas. Beberapa penelitian juga mendapatkan bahwa bisfosfonat dapat meningkatkan jumlah dan diferensiasi osteoblas. Dengan mengurangi aktifitas osteoklas, maka pemberian bisfosfonat akan memberikan keseimbangan yang positif pada unit remodeling tulang.

     Pemberian bisfosfonat oral akan diabsorpsi di usus halus dan absorpsinya sangat buruk, kurang dari 5% dari dosis yang diminum. Jumlah yang diabsorpsi juga tergantung pada dosis yang diminum. Absorpsi juga akan terhambat bila bisfosfonat diberikan bersama-sama dengan kalsium, kation divalen lainnya dan berbagai minuman kecuali air. Bisfosfonat harus diminum dengan air, idealnya pada pagi hari pada waktu bangun tidur dalam keadaan perut kosong. Setelah itu penderita tidak diperkenankan makan apapun, minimal selama 30 menit dan selama itu penderita harus dalam posisi tegak, tidak boleh berbaring. Khusus untuk etidronat, dapat diberikan 2 jam sebelum atau 2 jam setelah makan, karena absorpsinya tidak terlalu dipengaruhi oleh makanan. 

     Sekitar 20-50% bisfosfonat yang diabsorpsi, akan melekat pada permukaan tulang setelah 12-24 jam. Setelah berikatan dengan tulang dan beraksi terhadap osteoklas, bisfosfonat akan tetap berada didalam tulang selama berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun, tetapi tidak aktif lagi.

  Bisfosfonat yang tidak melekat pada tulang, tidak akan mengalami metabolisme didalam tubuh dan akan diekskresikan dalam bentuk utuh melalui ginjal, sehingga pemberiannya pada penderita gagal ginjal harus berhati-hati.

EFEK SAMPING

    

  Etidronat yang diberikan terus menerus Pada dosis untuk penyakit Paget, terenyata dapat mengganggu mineralisasi tulang, dengan akibat akumulasi osteoid yang tidak mengalami mineralisasi yang akan memberikan gambaran klinik dan histologik seperti osteomalasia, yaitu nyeri tulang yang difus dan risiko fraktur. 

  Nausea dan vomitus juga sering didapat pada penderita yang mendapat etidronat dosis untuk penyakit paget, tetapi jarang didapatkan pada dosis untuk osteoporosis.

 Gangguan gastrointestinal atas juga sering didapatkan pada pemberian aminobisfosfonat, yaitu alendronat, karena dapat mengiritasi esofagus dan menyebabkan esofagitis erosif. Oleh sebab itu alendronat harus diminum dengan air yang cukup banyak dan tidak boleh diberikan pada penderita dengan gangguan esofagus, misalnya striktura esofagus, akalasia, dismotilitas esofagus, dan juga pada penderita-penderita yang tidak dapat tegak.

   Reaksi fase akut, berupa demam dan limfopenia, sering terjadi pada pemberian pamidronat parenteral, tetapi efek ini akan berkurang pada pemberian berulang. Reaksi idiosinkrasi berupa gagal ginjal akut, bronkokonstriksi, ketulian pada penderita otosklerosis, komplikasi pada mata, peritonitis aseptik dan ruam pada kulit, dapat terjadi pada pemberian bisfosfonat. Sejauh ini, risedronat, ibandronat dan zoledronat diketahui tidak bersifat toksik.

BEBERAPA PREPARAT BISFOSFONAT

Etidronat

  Untuk terapi osteoporosis, etidronat dapat diberikan dengan dosis 400 mg/hari selama 2 minggu, dilanjutkan dengan suplementasi kalsium 500 mg/hari selama 76 hari. Siklus ini diulang tiap 3 bulan. Pemberian secara siklik bertujuan untuk mengatasi gangguan mineralisasi akibat pemberian etidronat jangka panjang terus menerus.

Klodronat

   Untuk osteoporosis, klodronat dapat diberikan dengan dosis 400 mg/hari selama 1 bulan dilanjutkan dengan suplementasi kalsium selama 2 bulan. Siklus ini dapat diulang setiap 3 bulan. Sama halnya dengan etidronat, pemberian klodronat jangka panjang terus menerus juga akan mengganggu mineralisasi tulang.

 Untuk mengatasi penyakit Paget dan hiperkalsemia akibat keganasan, klodronat dapat diberikan dengan dosis 1500 mg secara drip intravena selama 4 jam atau 300 mg/hari  perdrip selama 5 hari berturut-turut

Pamidronat

   Pamidronat biasanya diberikan melalui infus intravena. Untuk penyakit Paget, diberikan dengan dosis 60 mg/kali selama 4 jam drip intravena, sedangkan untuk hiperkalsemia akibat keganasan dapat diberikan sampai 90 mg/kali selama 6 jam drip intravena.

 Alendronat

  Alendronat merupakan aminobisfosfonat yang sangat poten. Untuk terapi osteoporosis, dapat diberikan dengan dosis 10 mg/hari setiap hari secara kontinyu, karena tidak mengganggu mineralisasi tulang. Untuk penyakit Paget, diberikan dosis 40 mg/hari selama 6 bulan.

    

Risedronat

  Risedronat juga merupakan bisfosfonat generasi ketiga yang poten. Untuk mengatasi penyakit Paget, diperlukan dosis 30 mg/hari selama 2 bulan, sedangkan untuk terapi osteoporosis diperlukan dosis 5 mg/hari secara kontinyu. Berbagai penelitian membuktikan bahwa risedronat merupakan obat yang efektif untuk mengatasi osteoporosis dan mengurangi risiko fraktur pada wanita dengan osteoporosis pasca menopause dan wanita dengan menopause artifisial akibat pengobatan karsinoma payudara.

KEPUSTAKAAN


1. Watts NB. Pharmacology of agents to treat osteoporosis. In:
   Favus MJ (ed). Primer on the Metabolic Bone Diseases and
   Disorders of Mineral Metabolism. 4th ed. Lippincott William &
   Wilkins. Philadelphia 1999:278-83.
2. Russel RGG, Rogers MJ, Frith JC et al. The Paharmacology of
   Bisphosphonates and New Insights into Their Mechanisms of
   Action. J Bone Miner Res 1999;14(suppl 2):53-65.
3. Grauer A, Bone H, McCloskey EV et al. Discussion:Newer
   Bisphosphonates in the treatment of Paget’s disease of Bone:
   Where We are and Where we want to go. J Bone Miner Res
   1999;14(suppl 2):74-8.
4. Harris ST, Watts NB, Genant HK. Effects of Risedronate
   treatment on Vertebral and Nonvertebral fractures in women 
   with postmenopausal osteoporosis: A Randomized controlled
   trial. Vertebral efficacy with risedronate therapy (VERT)
   Study group. JAMA 1999;282(14):1344-52.
5. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ et al. Risedronate increases
   bone mass in an early postmenopausal population: Two years of
   treatment plus one yer of follow up. J Clin Endocrinol Metab
   1998;83(2):396-402.
6. Delmas PD, Balena R, Confravreux E et al. Bisphosphonate
   Risedronate prevents bone loss in women with artificial
   menopause due to chemotherapy of breast cancer: A double
   blind, placebo- controlled study. J Clin Oncol 1997;15(3):
   955-62.

Artikel/makalah ini telah dibacakan dalam salah satu pertemuan ilmiah di makassar.