Langkah-langkah dalam pengelolahan masalah kaki diabetik

Oleh : dr Enrico Merentek SpPD

PENDAHULUAN

    Sejak ditemukannya insulin oleh Banting dan Best pada tahun 1921, angka kesakitan dan kematian yang tinggi dari komplikasi akut diabetes melitus (DM) bergeser secara perlahan ke komplikasi kronik.

    Salah satu komplikasi kronik diabetes melitus adalah pada kaki yang disebut sebagai kaki diabetik (KD). Di negara berkembang prevalensi kaki diabetik (KD) jauh lebih besar dibandingkan dengan negara maju, hal ini disebabkan karena kurangnya pengetahuan penderita akan penyakitnya disamping kurangnya perhatian dokter terhadap komplikasi ini serta rumitnya cara pemeriksaan untuk mendeteksi secara dini kelainan ini.

   Kaki diabetik salah satu komplikasi diabetes yang paling ditakuti oleh karena dapat menyebabkan cacat bahkan kematian. Dengan meningkatkan perhatian terhadap faktor-faktor yang dapat mengakibatkan kaki diabetik (KD) serta memperbaiki cara-cara perawatan dan pengobatan, diharapkan angka kejadian dan amputasi akibat kaki diabetik dapat dikurangi. Menifestasi kaki diabetik dapat berupa dermopati, selulitis, ulkus, osteomilitis dan gangren.

   Dibutuhkan suatu kerjasama dari dokter, ahli perawatan kaki serta penderita dalam usaha mencegah maupun mengobati kaki diabetik ini. Untuk itu sebaiknya patogenesis kaki diabetik dapat diketahui dengan baik agar supaya tindakan pencegahan dan deteksi dini serta terapi yang rasional dapat dilaksanakan dengan harapan biaya yang besar, angka kesakitan dan kematian penderita kaki diabetik dapat ditekan serendah mungkin.

PATOGENESIS  KAKI  DIABETIK

     Faktor utama yang paling berperan dalam terjadinya kaki diabetik adalah angiopati, neuropati dan infeksi. Dari ketiga faktor utama ini ternyata neuropati perifer merupakan penyebab utama timbulnya  kaki diabetik . Adanya neuropati perifer akan menyebabkan terjadinya gangguan sensorik maupun motorik. Gangguan sensorik akan menyebabkan hilangnya sensasi nyeri pada kaki, sehingga penderita akan mengalami trauma tanpa terasa yang mengakibatkan terjadinya ulkus pada kaki. Gangguan motorik juga akan mengakibatkan terjadinya atrofi dari otot kaki, yang merubah titik tumpu pada kaki sehingga mengakibatkan pula terjadinya ulserasi pada kaki penderita. Selain itu adanya angiopati akan menyebabkan terjadinya penurunan asupan nutrisi, oksigen serta obat-obatan (antibiotika) sehingga menyulitkan terjadinya penyembuhan luka.

   Infeksi sendiri sangat jarang sebagai faktor tunggal untuk terjadinya kaki diabetik. Infeksi lebih sering menyertai kaki diabetik akibat sudah adanya iskemia dan neuropati sebelumnya.

PENGELOLAAN KAKI DIABETIK

I. PENCEGAHAN / PENYULUHAN
   Sangat penting memberikan penyuluhan kepada penderita DM untuk sedapat mungkin mencegah terjadinya luka dan infeksi pada kaki. Penyuluhan diberikan oleh dokter kepada penderita. Sebaiknya dokter dan petugas kesehatan membentuk suatu “team” yang saling bekerja sama dimana masing-masing mempunyai peranan yang saling menunjang.

Peranan dokter :
- Memeriksa glukosa darah, HbA1c dan lemak darah secara teratur
- Membuat perencanaan  makan dan olahraga yang memadai
- Mengatur dosis obat-obat hipoglikemik
- Melakukan terapi bila ditemukan hipertensi
- Memberi saran untuk menghindari rokok bila penderita perokok
- Mendidik dan melatih penderita untuk memeriksa dan merawat kaki
  sendiri.

Peranan penderita :
- Menyadari bahwa seorang diabetisi lebih mudah mengalami luka
  dibanding dengan orang normal
- Memeriksa kaki sendiri setiap hari apakah ada tergores, nyeri
  atau perubahan warna pada kulit.
- Merawat kaki sendiri setiap hari dengan membersihkan kaki,
  menggunakan pengalas / kaos kaki yang lembut agar tidak
  mengganggu aliran darah di kaki.
- Memotong kuku kaki jangan terlalu dalam dan bila kulit kaki
  kering sebaiknya menggunakan krim untuk mencegah kulit   
  pecah-pecah.

Peranan petugas perawatan kaki
- Memeriksa kaki penderita secara menyeluruh meliputi keadaan
  kulit, kuku, rambut, persendian, tulang adanya jamur maupun
  luka pada kaki.
- Memeriksa status neurologi dan pembuluh darah perifer
- Melakukan perawatan terhadap kelainan yang dijumpai.

II. PERAWATAN
    Bila penderita datang dengan ulkus dan atau gangren, maka perlu dilakukan tindakan sebagai berikut :

1.  Evaluasi
a.  Gambaran klinis
   Nampak daerah yang kemerahan disertai pembentukan kalus yang akhirnya menimbulkan ulserasi. Ulkus pada dorsum pedis umumnya disebabkan oleh trauma. Bila terjadi pada daerah samping kaki, umumnya disebabkan oleh sepatu yang sempit. Sering juga ulkus berada pada daerah tumit terutama pada penderita yang berbaring lama.

b.  Kedalaman ulkus
    Pengobatan sangat dipengaruhi oleh derajat dan dalamnya ulkus untuk menentukan besar kecilnya debridemen yang akan dilakukan.

c.  Pemeriksaan radiologi
    Untuk mengevaluasi apakah ada benda asing, gas pada subkutan dan adanya osteomielitis pada kaki tersebut.

d.  Pemeriksaan biopsi
    Pada beberapa kasus, pemeriksaan biopsi dapat mengungkapkan adanya keganasan pada ulkus tersebut.

e.  Keadaan vaskuler
    Diperlukan evaluasi vaskuler dari kaki penderita untuk pengelolaan lebih lanjut. Bila ada indikasi dapat dipertimbangkan tindakan bedah untuk rekonstruksi pembuluh darah.

2.  Debridemen
    Diperlukan debridemen yang optimal sampai nampak jaringan yang sehat dengan cara membuang semua jaringan nekrotik

3.  Biakan kuman
    Apabila dijumpai ulkus yang tidak septik dan tidak ada infeksi luas, nekrosis, gangren atau krepitasi akibat adanya gas, tidak diperlukan pemeriksaan kuman. Bila dilakukan pemeriksaan biakan kuman, sebaiknya dilakukan biakan untuk kuman aerob dan anarob.

4.  Pemberian antibiotik
    Indikasi pemberian antibiotika bila dijumpai adanya infeksi yang disertai dengan febris dan lekositosis. Lebih dulu diberikan antibiotika spektrum luas peroral yang bersifat menghambat kuman gram positif dan negatif. Bila tidak dijumpai perbaikan dari lesi, perlu dipertimbangkan untuk merawat penderita di rumah sakit agar dapat diberikan antibiotika parenteral yang sesuai dengan kepekaan kuman.

5.  Perawatan lokal
    Perawatan lokal yang intensif terhadap ulkus dan selulitis harus dilakukan seawal mungkin untuk mencegah perluasan infeksi ke jaringan tulang dan untuk menghindari amputasi. Merendam luka tidak memberikan keuntungan walaupun masih umum dilakukan, bahkan dapat memperberat kondisi ulkus oleh karena terjadi maserasi dari jaringan sekitar dan memudahkan terjadinya infeksi sekunder.

6.  Perbaikan sirkulasi dan nutrisi
    Selain faktor vaskuler, perlu dipertimbangkan kemungkinan adanya gangguan rheologi pada penderita tersebut. Bila diperlukan, tindakan bedah rekonstruksi pembuluh darah, pemberian vasodilator dan obat-obatan untuk memperbaiki rheologi dapat dipertimbangkan. Demikian pula faktor nutrisi merupakan salah satu faktor yang berperan dalam penyembuhan luka. Adanya anemia dan hipoalbumin akan sangat berpengaruh dalam proses penyembuhan. Diusahakan agar kadar Hb diatas 12 gr/dl dan albumin darah 3,5 gr/dl.

KESIMPULAN

   Kaki diabetik merupakan salah satu komplikasi yang paling ditakuti oleh para penderita DM oleh karena dapat mengakibatkan terjadinya cacat bahkan kematian. Sampai saat ini pengelolaan dari Kaki diabetik masih banyak kendala yang cukup berat untuk diatasi akibat banyaknya aspek yang harus di tanggulangi oleh dokter yang merawat, yaitu selain pengelolaan diabetesnya sendiri, adanya faktor infeksi, neuropati, kelainan pembuluh darah, hipoksia jaringan dan penurunan kemampuan penyembuhan luka pada penderita Kaki diabetik.

   Dibutuhkan suatu kerjasama dari para ahli untuk mengorganisasi fasilitas medis, cara diagnosis dini dan pendidikan untuk program pencegahan Kaki diabetik. Sebaiknya patogenesis dari Kaki diabetik dipahami betul sehingga tindakan pencegahan, deteksi dini beserta terapi yang rasional dapat dilaksanakan dengan harapan biaya yang besar, morbiditas dan mortalitas dari para penderita Kaki diabetik dapat ditekan serendah mungkin.

   Penyuluhan adalah merupakan faktor terpenting dalam pengelolaan dimana melibatkan peranan dokter, penderita dan ahli perawatan kaki yang bekerja sama dalam satu kesatuan.

   Bila telah terjadi ulkus kaki atau gangren, diperlukan perawatan yang lebih intensif meliputi perawatan luka, debridemen, eradikasi infeksi dengan pemberian antibiotika, perbaikan nutrisi serta perbaikan sirkulasi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Askandar Tjokroprawiro (1989). Gangren Diabetik : Patogenesis
   dan Terapi Rasional. Pendidikan Kedokteran  Berkelanjutan IV
   Ilmu Penyakit Dalam, Surabaya 16 September, 1989.
2. Askandar Tjokroprawiro (1993). Gangren Diabetik Aspek
   Preventif dan Terapi. Dalam : National Symposium on Current
   Concept on Prevention and Management of Diabetes 
   Complications. Bandung June 5, 1993.
3. Brand, P.W. and Coleman. W.C. (1990). The Diabetic Foot In :
   Diabetes Mellitus-Therapy and Practice. 4th edition Ed:
   Rifkin, H. and Porse, D. Elsevier Science Publishing Co. 1990
   P. 792.
4. Campbel CV and Hill J (1990). Diabetic Foot Care. Medicine
   Digest Asia (Diabetes Special Iss)
5. Levin MEC (1993). Pathogenesis and Management of Diabetic Foot
   Lesions. In the Diabetic Foot. Eds : Levin ME, O’Neal MW. And
   Bowker JF. Figh ed.st. louis, Mosby year Book.
6. Mustafa BE and Ngan A (1989). The Foot at Risk Problems in
   Developing Countries. In : Diabetes 1988. Editors :
   Harkins R, Zimmet P and Chilsholm D, Encerpta Medica.
   Amsterdam-New York-Osford P. 1051.

Dislipidemi pada sindroma metabolik

Oleh : Prof. dr John MF Adam, SpPD-KEMD
Kepala Sub-Bagian  Endokin-Metabolik Bagian Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasnuddin

PENDAHULUAN

   Walaupun belum ada kesepakatan mengenai kriteria diagnosis sindroma metabolik, hampir semua definisi mencantumkan obesitas khususnya obesitas sentral, dan dislipidemi  sebagai bagian dari sindroma tersebut. Disepakati juga bahwa resistensi insulin merupakan kelainan dasar terjadinya sindroma metabolik. Resistensi insulin adalah keadaan dimana kerja insulin di jaringan perifer mengalami hambatan, sehingga sel beta akan melepaskan jumlah insulin yang lebih banyak dengan tujuan untuk mempertahankan kadar glukosa plasma agar dalam batas normal. Oleh karena itu walaupun tidak seluruhnya tepat, tetapi resistensi insulin hampir selalu dikaitkan dengan obesitas sentral.

  Sindroma metabolik saat ini diterima sebagai suatu faktor risiko penyakit jantung koroner, bahkan dianggap lebih berbahaya dibandingkan dengan faktor risiko penyakit jantung koroner  klasik, seperti hanya hipertensi, dislipidemi, bahkan diabetes melitus. Dislipidemi pada sindroma metabolik mempunyai gambaran klasik sebagai akibat adanya resistensi insulin yaitu kolesterol - HDL rendah, dan trigliserid serum yang tinggi. Walaupun NCEP-ATP III mencantumkan kolesterol - LDL sebagai sasaran utama dalam penatalaksanaan dislipidemi, peran trigliserid tinggi dan kolesterol - HDL rendah dalam kejadian aterosklerosis tidak dapat diragukan lagi. Hasil penelitian telah membuktikan bahwa meningkatkan kadar kolesterol - HDL sebesar 1 mg/dl dapat mencegah kejadian penyakit jantung koroner sebesar 2% pada pria dan 3% pada wanita. Selain itu meningkatnya kadar trigliserid akan merubah bentuk kolesterol - LDL dari bentuk yang besar menjadi bentuk yang kecil dan padat yang lebih bersifat aterigenik. Dengan kata lain dalam penatalaksanaan dislipidemi perlu juga diperhatikan kelainan trigliserid dan kolesterol - HDL sebagai bagian dari pencegahan penyakit jantung koroner.

   Pada artikel ini akan dibahas mengenai patogenesis dislipidemi pada sindroma metabolik, kaitannya dengan penyakit jantung koroner, dan penatalaksanaannya.

METABOLISME LIPOPROTEIN

  Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur utama yaitu jalur metabolisme eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol - LDL dan trigliserid, sedang jalur reverse chlesterol transport khusus mengenai metabolisme kolesterol - HDL.

Jalur metabolisme eksogen

    Makanan  berlemak yang kita makan  terdiri atas trigliserid dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usus halus yang berasal dari makanan maupun yang berasal  dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserid dan kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserid akan diserap sebagai asam lemak bebas sedang kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usus halus  asam lemak bebas akan dirubah lagi menjadi trigliserid, sedang kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotrein yang dikenal dengan  kilomikron.

   Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas (free fatty acid (FFA) = non-esterified fatty acid (NEFA). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukkan trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trilgiserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati.

Jalur metabolisme endogens

     Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi, trigliserid di VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolesterol - LDL. Tetapi sebagian dari kolesterol - LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger–A (SR-A) di makrofag dinding pembuluh darah arteri dan akan menjadi sel busa (foam cell). Makin banyak kadar kolesterol - LDL dalam plasma, makin banyak yang akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di LDL. Beberapa hal yang mempengaruhi tingkat oksidasi seperti:

- meningkatnya jumlah LDL kecil padat (small dense LDL) 
  seperti pada diabetes melitus
- kadar kolesterol - HDL, makin tinggi kadar kolesterol - HDL 
  akan  bersifat protektif terhadap oksidasi LDL.

Jalur reverse cholesterol transport

   HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein (apo) A, C dan E; dan disebut HDL - nascent. HDL - nascent berasal dari usus halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. HDL nascent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi HDL dewasa yang berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol bebas di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke permukaan membran sel makrofag oleh suatu pengangkut (transporter) yang disebut adenosine triphosphate-binding cassette transporter-1 atau disingkat ABC-1.

  Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan  diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor class B type 1 dikenal dengan SR-B1. Jalur kedua adalah  kolesterol ester dalam HDL akan  dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “penyerap” kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati.

METABOLISME LIPID PADA RESISTENSI INSULIN / SINDROMA METABOLIK

   Trigliserid dalam jaringan lemak (adiposa) maupun dalam darah (yaitu VLDL dan IDL) akan mengalami hidrolisis menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Proses hidrolisis ini terjadi oleh karena adanya enzim triglyiseride lipase. Terdapat tiga jenis enzim triglyiseride lipase yaitu  lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat pada endotelium vaskular dan berfungsi memecah trigliserid dari lipoprotein kaya trigliserid dalam plasma yaitu VLDL dan IDL. Enzim triglyseride lipase kedua terdapat dalam jaringan lemak oleh karena itu disebut hormon sensisitive lipase (HSL)  dan berfungsi memecah simpanan trigliserid dalam jaringan adipose bila diperlukan sebagai sumber energi. Hormon triglyceride lipase (HL) ketiga adalah yang terdapat di hati disebut hepatic lipase.

   Kerja enzim hormon sensitive lipase sangat tergantung dari kadar insulin plasma, dengan pengertian pada keadaan normal kadar insulin plasma yang normal akan  menghambat kerja hormon tersebut.

   Dalam keadaan normal tubuh menggunakan glukosa sebagai sumber energi. Pada keadaan dimana terjadi resistensi insulin, hormon sensitive lipase akan bekerja lebih  aktif sehingga terjadi lipolisis trilgiserid intraseluler. Keadaan ini akan menghasilkan asam lemak bebas  yang berlebihan. Asam lemak bebas akan memasuki aliran darah, sebagian akan digunakan sebagai sumber energi dan sebagian akan dibawa ke hati sebagai bahan baku pembentukan trigliserid. Di hati asam lemak bebas akan menjadi trigliserid kembali dan menjadi bagian dari VLDL. Oleh karena itu, VLDL yang dibentuk pada keadaan resistensi insulin akan sangat kaya akan trigliserid disebut juga VLDL kaya trigliserid atau VLDL besar (enriched trilglyseride VLDL = large VLDL). 

 
  Dalam sirkulasi trigliserid yang banyak di VLDL akan bertukar dengan kolesterol ester dari kolesterol - LDL. Hal mana akan menghasilkan LDL yang kaya akan trigliserid tetapi kurang kolesterol ester (cholesterol ester depleted LDL). Trigliserid yang dikandung oleh LDL akan dihidrolisis oleh enzim hepatic lipase yang  meningkat pada resistensi insulin, sehingga menghasilkan LDL yang kecil tetapi padat, yang dikenal dengan LDL kecil padat (small dense LDL). Partikel LDL kecil padat ini sifatnya mudah teroksidasi oleh karena itu sangat aterogenik. Dapat dimengerti pada penderita sidroma metabolik dan diabetes melitus mudah mengalami penyakit jantung koroner.

  Trigliserid VLDL besar juga dipertukarkan dengan kolesterol ester dari HDL dan menghasilkan HDL miskin kolesterol ester tapi kaya trigliserid. HDL yang bentuk demikian menjadi lebih mudah dikatabolisme oleh ginjal sehingga jumlah HDL dalam plasma menurun. Pada keadaan resistensi insulin juga terjadi ketidak-mampuan kerja enzim lipoprotein lipase endotelium yang mengakibatkan klirens VLDL dari plasma menjadi lebih lambat, dengan kata lain VLDL plasma meningkat. Oleh karena itu pada resistensi insulin terjadi kelainan profil lipid yang khas berupa  kadar trigliserid tinggi, kolesterol - HDL rendah dan meningkatnya subfraksi LDL kecil padat, dikenal dengan nama fenotipe lipoprotein aterogenik atau  trias lipid.


PILIHAN OBAT UNTUK DISLIPIDEMI SINDROMA METABOLIK

   Trias lipid yang merupakan sifat khas dislipidemi sindroma metabolik ternyata mempunyai risiko kardiovaskuler yang lebih besar dibandingkan  dengan faktor risiko lipid klasik yaitu meningginya kolesterol - LDL saja. Hal ini memberikan masalah bagi para klinisi untuk memilih obat lipid yang tepat untuk memperbaiki kondisi dislipidemi yang bersifat dislipidemi campuran. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III pada tahun 2001, menentukan bahwa sasaran fraksi lipid yang harus menjadi prioritas pengobatan adalah kolesterol - LDL. Sesuai dengan kesepakatan NCEP ATP III penderita dislipdemi dikelompokkan dalam tiga kategori sesuai dengan sasaran kolesterol - LDL yang ingin dicapai (tabel 1). Hasil penelitian terakhir seperti Heart Protection Study dan Collaborative Atorvastatin Siabetes Study (CARDS) telah membuktikan bahwa pada penderita dengan risiko tinggi penyakit jantung koroner seperti diabetes melitus, kolesterol - LDL  perlu diturunkan sampai mencapai 70 mg/dl.  

(tabel 1)

Kelompok risiko              Sasaran kolesterol - LDL (mg/dL)
---------------------------------------------------------------------------------------------

Risiko tinggi        
PJK atau yang disamakan                             < 100


Faktor risiko multipel
(kurang lebih 2 Faktor risiko)             < 130


Risiko rendah
(0 –1  faktor risiko)                                         < 160

ket : maksud yang disamakan diatas ialah  penyakit diabetes melitus, pasca strok, penyakit arteri perifer. ke 3 penyakit ini termasuk juga dalam kategori 1 selain PJK.

      Hasil penelitian membuktikan bahwa penderita sindroma metabolik merupakan kelompok risiko tinggi penyakit jantung koroner. Sejauh ini belum ada kesepakatan mengenai  penatalaksanaan dislipidemi pada penderita sindroma metabolik. Menurut kesepakatan National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III , sindroma metabolik adalah sasaran pengobatan sekunder sesudah kolesterol - LDL. Hanya pada mereka yang kadar trigliserid  sangat tinggi maka golongan fibrat merupakan obat pilihan pertama. Sampai saat ini belum ada penelitian secara langsung mepalorkan apakah penurunan kadar lipid serum pada penderita sindroma metabolik dapat bermanfaat menurunkan kejadian penyakit kardiovaskuler.

Manfaat statin

   Dalam banyak hal penderita diabetes melitus tipe 2 mempunyai kemiripan dengan penderita sindroma metabolik baik dari sisi profil tubuh yang umumnya obes, juga dari profil serum lipid. Oleh karena itu beberapa peneliti menganalisa beberapa hasil uji kilinik yang melibatkan penderita diabetes melitus tipe 2 baik yang menggunakan statin maupun fibrat.  Hasil posthoc analisa dari beberapa penelitian dengan statin yang melibatkan penderita diabetes melitus tipe 2 seperti Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) , Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Heart Disease (LIPID)  dan Cholestrol and Recurrent Event Trial (CARE) , Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) , kesemuanya menunjukkan bahwa pemberian statin sangat bermanfaat menurunkan kejadian penyakit jantung koroner pada pendrita diabetes melitus tipe 2.

  Dua penelitian prospektif khusus pada penderita diabetes melitus tipe 2 yaitu Heart Protection Study dan Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) masing-masing menggunakan simvastatin 40 mg dan atorvastatin 10 mg membuktikan bahwa pemberian statin sangat bermanfaat untuk pencegahan kardiovaskuler pada penderita diabetes melitus tipe 2. Pada kedua penelitian tersebut, kadar kolesterol - LDL bahkan dapat diturunkan sampai 60 – 70 mg/dl. hasil penelitian ini membuktikan bahwa pemberian statin sangat menguntungkan untuk  pencegahan penyakit jantung koroner pada diabetes melitus tipe 2 . Mengingat dislipidemi pada diabetes melitus sama halnya dengan dislipidemi pada sindroma metabolik, dapat ditarik kesimpulan bahwa statin dapat bermanfaat untuk pencegahan penyakit jantung koroner pada mereka dengan sindroma metabolik.

Manfaat fibrat

   Mekanisme utama fibrat adalah meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga kadar  trigliserid plasma akan menurun dan  kolesterol - HDL meningkat. Secara umum kolesterol - HDL meningkat sebesar 15%.  Keberhasilan dengan golongan fibrat telah diperlihatkan pada penelitian Veterans Affair High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) dan Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Baik penelitian VA-HIT maupun DAIS membuktikan bahwa gologan fibrat menaikkan kolesterol - HDL  dan dapat mencegah kejadian penyakit jantung koroner .

Manfaat asam nikotinik

  Asam nikotinik pertama kali diperkenalkan sebagai obat hipolipidemik pada tahun 1955. Oleh karena efek samping yang banyak maka obat ini kurang digunakan. Barulah pada tahun l998 FDA memberikan izin untuk menggunakan asam nikotinik bentuk lepas lambat (extended release) yaitu Niaspan. Asam nikotinik bekerja melalui tiga jalur yaitu menekan pelepasan asam lemak dari jaringan lemak, menurunkan sintesa trigliserid di hati, dan menekan katabolisme ApoA-I. Dengan demikian kadar kolesterol - LDL, trigliserid. dan subfraksi kolesterol - LDL kecil padat menurun,  sedang  kadar kolesterol - HDL meningkat.

OBAT LIPID TUNGGAL ATAU KOMBINASI

   Hasil penelitian Heart Protection Study dan CARDS memberikan satu kesimpulan yang sama bahwa pada mereka dengan risiko tinggi seperti diabetes melitus menurunkan kadar kolesterol - LDL sampai 70 mg/dl dengan statin memberikan manfaat yang cukup besar untuk pencegahan penyakit jantung koroner. Penelitian VA-HIT dengan gemfibrozil  membuktikan bahwa menaikkan kolesterol - HDL sebesar 6% tanpa perubahan pada kadar kolesterol - LDL memberikan manfaat pencegahan penyakit jantung koroner. Hasil penelitian angiografif arteri koroner pada penelitian DAIS dengan fenofibrat juga  memperlihatkan perbaikan sumbatan arteri koroner. Dari hasil penelitian diatas dapat disimpulkan bahwa menurunkan kolesterol - LDL sama untungnya dengan meningkatkan kolesterol - HDL.  

  Semua obat golongan  statin selain mempunyai kemampuan kuat menurunkan kolesterol, juga dapat menurunkan kadar trgliserid dan meningkatkan kolesterol - HDL. Makin besar dosis statin makin besar efek perbaikan serum lipid. Pada umumnya dosis statin sampai 40 mg/hari dianggap aman, tetapi dosis yang lebih tinggi akan memberikan efek toksik yang lebih besar. Penderita dengan sindroma metabolik pada umumnya mempunyai profil serum lipid campuran yaitu  kadar kolesterol - LDL tinggi, trigliserid tinggi, dan kolesterol - HDL rendah. Dengan tetap berpedoman pada NCEP ATP III dan mempertimbangkan profil lipid pada sindroma metabolik maka ada dua pilihan pendekatan penatalaksanaan dislipidemi sindroma metabolik yaitu menggunakan statin dengan dosis yang lebih aggresif / tinggi atau dosis statin rendah tetapi kombinasi dengan obat lain.

   Pada saat ini ada kecendrungan untuk memilih menggunakan obat lipid kombinasi. Kombinasi dua obat dalam satu tablet (fixed combination) sudah  dipasarkan , seperti kombinasi lovastatin-Niaspan dikenal dengan Advicor dan kombinasi statin-ezetimibe yang dipasarkan dengan nama Vytorin. Kombinasi lovastatin – Niaspan (advicor) ternyata sangat menguntungkan oleh karena kadar kolesterol – LDL akan sangat menurun, sedang kadar kolesterol – HDL sangat  meningkat.

DAFTAR PUSTAKA

1.  World Health Organization. Obesity: Preventing and 
    managing the global epidemic. Report of a WHO
    Consultation. World Health Organization, Geneva 1999 (Tech
    Rep Ser 894)
2.  eExecutive summary of the third report of the National 
    Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on 
    Detection, Evaluation, and Treatment of High blood 
    Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;
    285: 2486-2497
3.  Balbakau B, Charles MA. Comment on the Provosional report 
    from the WhO consultation. European Group for the Study of 
    Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999; 16: 442 – 443.
4.  Shepherd J. Eur Heart J Supplements 2001;3(Suppl E):E2-E5
5.  Kwiterovich PO, Jr. The metabolic pathways of high-density 
    lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: A
    current review. Am J Cardiol 2000; 86: 5L-10L
6.  MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering 
    with simvastatin in 5963 people with diabetes: 
    a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2003; 361:
    2005–2016
7.  Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil
    HAW, Livingtone SJ, Thomasan MJ, Mackness M, Menys  VC,
    Fuller JH, on behalf of the CARDS investigators. Primary
    prevention of cardiovascular disease with  atorvastatin in
    type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes 
    Study (CARDS): multicenter     randomized placebo –
    controlled trial. Lancet 2004; 364: 685 – 696.
8.  Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG,
    Thorgeirsson G, Scandinavian Simvastatin Survival  Study (4S)
    Group. Cholesterol lowering with simvastatin improves
    prognosis of diabetic patients with coronary     heart]
    disease. A Subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin 
    Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20:  614–620
9.  Keech A, Colquhoun D, Best J, Kirby A, Simes RJ, Hunt D,
    Hague W, Beller E, Arulchelvam M, Baker J, Tonkin A, the 
    LIPID Study Group. Secondary prevention of  
    cardiovascular events with long-term pravastatin in 
    patients with diabetes or impaired  fasting glucose: result
    from the LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26:     2713 – 2721
10. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, Maoye LA, Howard BV,
    Howard WJ, Davis BR, Cole TG, Pfeffer MA, Braunwald E. 
    Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in
    diabetic and glucose–intolerant myocardial infraction
    survivors with average cholesterol levels. Subgroup analyses
    in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial.
    Circulation 1998; 98: 2513–2519

Dermatitis kontak alergi pada semen

     

    Semen pada dasarnya merupakan suatu campuran dari kapur dan tanah liat yang muncul secara alamiah ditempat-tempat tertentu didunia. Walaupun demikian semen yang komersial juga diproduksi. Semen menurut pembuatannya ada 2 cara yaitu cara kering dan cara basah.  semen portland yang pembuatannya secara basah. Komposisi kimianya terdiri atas :
- Tanah liat
- Batu  kapur
- dan gibsum

     Tanah liat, baru kapur dan gibsum ini merupakan bahan dasar dalam pembuatan semen. Selain itu masih ada unsur-unsur dalam jumlah kecil yaitu Na2O. M9O,  K2O. 

  
     Semen portland mempunyai pH lebih dari 12 sehingga bersifat alkalis yang kuat. Semen dapat menyebabkan dermatitis iritan primer karena kandungan alkalinya yang tinggi. Demikian pula butir-butir silika dalam semen secara mekanis dapat mengiritasi kulit dan menyebabkan dermatitis. Tampaknya efek iritan dan kandungan alkali dari semen mempunyai dampak terhadap perlindungan kulit, dapat membiarkan terjadinya penetrasi dan sensitisasi terhadap dikromat dalam semen. Bahan sensitisasi utama dalam semen adalah dikromat, tetapi logam lain seperti nikel dan kobalt, juga dapat ditemukan. Hipersensitifitas terhadap kobalt dan nikel dapat menyebabkan dermatitis semen dalam suatu kondisi tertentu. Oleh karena itu, uji tempel harus dilakukan tidak hanya dengan dikromat tetapi juga dengan nikel dan kobalt dalam suspek dermatitis semen.

Penyebab dermatitis kontak alergi terhadap semen, yaitu :

1. Krom

   Kromat heksavalen adalah kromat paling kuat yang dapat mensensitisasi karena kelarutannya dan kemampuannya untuk menenmbus kulit. Kromat heksvalen dalam semen adalah penyebab paling sering pada dermatitis kontak alergi, khususnya diantara pekerja-pekerja konstruksi selama lebih dari 3 dekade. Jaegar dan pelloni merupakan orang pertama yang mengetahui peranan kromat sebagai penyebab dermatitis semen. Tidak sperti garam kromium trivalen yang insoluble, kromat heksavalen yang larut dalam air mensensitisasi dan menyebabkan dermatitis kontak alergi. Laporan- laporan sebelumnya telah menunjukkan bahwa kromat heksavalen dalam semen terdapat dalam konsentrasi yang adekuat untuk dapat menyebabkan dermatitis kontak alergi. Di inggris, konsentrasinya dalam semen berkisar antara 10-30 mg/g
dan di Swedia 1-40 mgg. Pada studi ditahun 1985, dilaporkan dari 6 merek semen singapura, konsentrasi kromatnya berkisar antara 3,6-17,7 mg/g.

   Sumber kromat dalam semen tetap kontroversial. Diyakini bahwa sumbernya berasal dari butiran dan abu besi kromium. Johnson dan Calnan menemukan kromat dalam tanah liat, serbuk batu bara dan kapur. Kebanyakan dari kromat tersebut muncul sebagai senyawa kromium trivalen yang tidak dapat larut, tetapi dalam alat pembakaran terkonversi menjadi kromat heksavalen yang larut dalam air.

   Dari pekerja bangunan di Jerman hasil uji tempel adalah 31,9 % positif terhadap potassium kromat. Irvine et al melaporkan prevalensi yang tinggi (17 %) dari alergi kromat diantara pekerja tanah selama pembangunan konstruksi terowongan channel. Dari 65 % penggali yang di uji tempel menunjukkan reaksi yang positif terhadap kromat.

  Selama lebih dari 10 tahun terakhir, terjadi suatu penurunan yang menyeluruh dalam prevalensi alergi kromat diantara pekerja konstruksi. Hal ini dapat merupakan akibat dari penurunan konsentrasi kromat heksavalen dalam sejumlah semen, juga akibat dari penggunaan yang meluas dari ampas besi sebagai pengganti dari karak besi dalam semen pada pertengahan tahun 1980 an. Di swedia dan Denmark, konsentrasi kromat heksavalen dalam semen telah diturunkan dengan menambahkan ferrous sulfat dalam semen.

2. Kobalt

   Logam kobalt bereaksi lambat dengan keringat dan larutan saline netral untuk memberikan ion divalen yang merupakan suatu alergen kuat yang poten. kobalt mempunyai sifat keras, mengandung magnit dan berwarna abu-abu perak. Kobalt terdapat sebagai kontaminan dalam nikel dan keduanya selalu terdapat bersama-sama. Kobalt bentuk murni terdapat dalam bentuk garam dan bentuk oksida, semuanya bersifat sensitizer. Kobalt terdapat pada semen dengan konsentrasi yang rendah ( kurang dari 0,01 %), terdapat pada semen di Eropa dan Belanda. Dilaporkan terdapat 2 orang pekerja Kuba yang alergi terhadap kobalt pada semen. Bila terdapat uji tempel yang positif terhadap kromat dan kobalt, sukar untuk menentukan apakah kobalt yang merupakan faktor utama dari dermatitis kontak alergi semen tersebut.

   Kobalt sering terdapat dalam bentuk campuran bersama dengan nikel atau kromium atau keduanya. Diperkirakan 80 % dari penderita  yang sensitif terhadap kobalt juga  sensitif  terhadap kromat atau nikel. Pada pekerja  bangunan sering bersifat sensitif terhadap krom dan kobalt. Sedangkan pada wanita yang menggunakan perhiasan sering sensitif terhadap nikel dan kobalt.

3. Nikel

   Nikel merupakan penyebab dermatitis kontak alergi tersering dimana wanita lebih banyak dari laki-laki. Garam-garamnya antara lain nikel sulfat (NiSO4) dan nikel klorid, mudah larut dalam air dan mempunyai sifat sensitisasi yang kuat. Oksidanya ( antara lain Ni2O3) dan hidroksidanya (Ni(OH)2) dapat menimbulkan dermatitis kontak alergi.Panas, lembab, keringat dan gesekan akan memperberat dermatitis kontak alergi akibat nikel, karena akan mempermudah sensitisasi sebagai akibat lebih banyak nikel yang larut dalam keringat yang akan diabsorpsi kulit. Difusi nikel melalui epidermis akan berambah karena keringat dan deterjen.

   Nikel dilaporkan sebagai alergen pada pekerja salon, pembuat alat-alat keramik, pekerja bangunan dan pembuat batu bata. Dalam industri digunakan untuk melapisi logam lain misalnya stailess steel ( 8% Ni dan 18% Cr), pelapis emas dan perak yang banyak digunakan sebagai komponen perhiasan dan alat rumah tangga.

   Dari penelitian kuantitatif didapatkan bila seseorang terpapar dengan nikel 0,5 mg/cm2/ minggu mempunyai resiko untuk tersensitisasi dengan nikel. Nikel juga terdapat dalam air dan makanan, makanan yang dapat mengandung nikel antara lain coklat, udang laut, ikan laut dan kerang laut. Mengurangi diet nikel pada makanan, berguna untuk orang yang sensitif terhadap nikel.

Sumber artikel : Buku Ilmu Penyakit Kulit, 

Karya : Prof. DR dr Muhammad Dali Amiruddin Sp.KK (K)

Guru Besar  Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin 

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin , Makassar

Pengobatan medik kaki diabetik

Oleh : Prof. dr John MF Adam, SpPD-KE
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo/FKUNHAS
Makassar

PENDAHULUAN

    Kaki diabetes merupakan salah satu komplikasi yang sering ditemukan pada penderita diabetes melitus (DM). Diperkirakan 5-10% dari penderita DM ditemukan adanya ulserasi pada kaki, dan sekitar 1% dari mereka akan mengalami amputasi . Empat dari lima amputasi kaki non-traumatik pada orang dewasa disebabkan oleh kaki diabetes. Selain merupakan problema bagi penderita, juga menjadi beban biaya bagi penderita atau pemerintah. Di Amerika Serikat biaya untuk pengobatan kaki diperkirakan lebih $ 500 juta per tahun sedang di Inggeris sekitar 13 juta pound sterling per tahun. Biaya yang tinggi ini terutama oleh karena biaya perawatan luka, termasuk biaya amputasi berulang, dan biaya untuk antibiotik yang sering memerlukan dua sampai tiga  antibiotik sekaligus.

    Penyebab kaki diabetik multifaktor, walaupun demikian ada  tiga hal yang paling penting sebagai patogenesis kaki diabetik  yaitu a) neuropati  (sensorik, motorik dan otonom) b) gangguan sirkulasi ( mikrosirkulasi dan makrosirkulasi), dan c) infeksi . Faktor sosio-ekonomi dan tingkat pengetahuan penderita merupakan faktor penting buruknya keadaan kaki diabetik. Kurangnya pengertian penderita mengenai pencegahan terjadinya kaki diabetik, dan faktor kebersihan kaki mempertinggi insidens kaki diabetik. Selain itu kedua faktor tersebut sering merupakan penyebab kaki diabetik disertai infeksi luas.Di negara  yang belum maju atau sedang berkembang kaki diabetes selain lebih sering juga lebih berat pada saat ditemukan . Penelitian di Makassar menemukan  dari 209 penderita DM rawat inap di rumah sakit, sebanyak 21,5% disebabkan oleh kaki diabetik infeksi . Mereka yang dirawat dengan kaki diabetik pada umumnya masuk rumah sakit dengan kelainan kaki tingkat 3 atau lebih.

    Sampai saat ini   klasifikasi dari Wagner masih digunakan , yang terutama bertujuan sebagai panduan penatalaksanaan kaki diabetik. Klasifikasi dari Wagner membagi kelainan kaki atas lima tingkat . Pada umumnya penderita mencari dokter setelah berada pada kelainan  tingkat dua atau lebih dimana faktor infeksi yang menonjol. Kelainan tingkat 1, baik penderita maupun dokter sering lalai memperhatikan oleh karena tanpa infeksi. Penting sekali perawatan kaki pada kelainan tingkat 1 untuk mencegah  terjadinya infeksi.
 

Tabel 1.  Klasifikasi Wagner berdasarkan tingkat dan sifat karakteristik kaki.

Tingkat                                                                                     Karakteristik kaki
_____________________________________________________________________


0        Tidak ada ulserasi, tetapi beresiko tinggi
         Walaupun tidak ada ulserasi, tetapi beresiko tinggi
         untuk menjadi kaki diabetik. Penderita dalam kelompok
         ini perlu mendapat perhatian khusus.
         Pengamatan berkala, perawatan kaki yang baik dan
         penyuluhan penting untuk mencegah ulserasi 

1        Ulkus superfisial, tanpa infeksi
         Disebut juga ulkus neuropatik, oleh karena itu lebih 
         sering ditemukan pada daerah kaki yang banyak mengalami
         tekanan berat badan yaitu di daerah ibu jari kaki dan
         plantar. Sering terlihat adanya kallus.

2        Ulkus dalam, disertai selulitis, tanpa abses atau
         kelainan tulang Adanya ulkus dalam, sering disertai
         infeksi tetapi tanpa adanya kelainan tulang.
 
3        Ulkus dalam disertai  kelainan kulit dan abses luas
         yang dalam.
 
4        Gangren terbatas yaitu hanya pada ibu jari kaki, tumit
         Penyebab utama adalah iskemi, oleh karena itu disebut
         juga ulkus iskemi  yang terbatas pada daerah tertentu.

 5                   Gangren seluruh kaki
         Biasanya oleh karena sumbatan arteri besar, tetapi juga 
         ada kelainan neuropati dan infeksi.

___________________________________________________________



Tabel 2

__________________________________________________________________

Sifat kaki beresiko tinggi menjadi ulserasi pada diabetes, yaitu:
__________________________________________________________________
Neuropati somatik maupun autonom
Penyakit pembuluh darah perifer
Sebelumnya sudah pernah mengalami ulkus kaki
Deformitas kaki seperti artropati Charcot
Adanya kallus
Penderita yang kurang melihat sehingga mudah terjadi trauma kaki
Lanjut usia
Kelainan kulit seperti kulit kering, kaki kurang bersih,fissura, adanya jamur






PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan terpadu

   Perawatan kaki diabetik membutuhkan pendekatan terpadu beberapa keahlian yaitu diabetologist, diabetes edukator, poidotrisian, ahli bedah  pembuluh darah maupun bedah tulang/sendi. Adalah suatu kenyataan bahwa sering kaki diabetes terletak diantara bidang internis dan ahli bedah.  Keahlian mana yang berperan utama  sangat tergantung dari derajat kelainan kaki  yang ditemukan dan pengalaman setiap senter. Sebaiknya  di setiap rumah sakit ada  tim  yang bekerja sama (combined diabetic foot clinic ) secara terus menerus sehingga mempunyai pengalaman. Tim tersebut merupakan gabungan antara beberapa keahlian dengan internis dan ahli bedah sebagai inti. Hal yang paling penting dalam mengambil keputusan untuk mengobati penderita dengan kaki DM ialah “apakah penderita tersebut harus dirawat di rumah sakit atau tidak” . Oleh karena perawatan rumah sakit berarti ia harus mendapat perawatan intensif.

   Penderita DM yang masuk rumah sakit oleh karena kelainan kaki diabetes umumnya sudah disertai infeksi, atau dengan kata lain umumnya adalah tingkat 3 atau lebih. Penderita kaki diabetes dengan ulkus superfisial dan sellulitis ringan yaitu luas tidak lebih dari 2 cm masih dapat dilakukan rawat jalan, sepanjang tidak ada infeksi sistemik. Bila dalam 48 jam tidak ada perbaikan sebaiknya penderita dirawat inap di rumah sakit .

Saran atau nasehat untuk penderita

   Untuk pencegahan kaki diabetes penting sekali penderita diberitahukan  hal rutin yang harus diperhatikan. Sebaiknya hal-hal tertentu menjadi aturan rutin bagi penderita agar selalu diingat .

A. Saran yang harus dilakukan

-  Periksa kaki setiap hari, terutama di sela jari kaki.
-  Cuci kaki dengan sabun dan air hangat.
-  Gunakan krem untuk kaki kering.
-  Gunakan sepatu yang lunak.
-  Kunjungi klinik kaki rutin bila ada.

B. Saran mengenai hal yang Tidak boleh atau sebaiknya tidak 
   dilakukan                              

- Jangan telanjang kaki.
- Jangan merendam kaki sebelum mengetahui air hangat atau panas.
- Jangan merokok.    
- Jangan menggunakan sepatu yang ketat. 

   Mengingat penderita dengan  kaki diabetes yang mengunjungi dokter baik di praktek maupun yang dirawat inap di rumah sakit umumnya kaki diabetik infeksi, maka pembahasan penatalaksanaan medik kaki diabetes hanya akan dibatasi pada kaki diabetes yang disertai infeksi.

Berikut ini mengenai sifat infeksi pada kaki diabetik beserta tindakan yang perlu dilakukan. 

A. Kaki diabetes dengan infeksi ringan

Sifat infeksi : letak permukaan, tanpa kelainan tulang
                tidak ada tanda toksik

Keadaan penderita: dapat bekerja sama, taat pada pengobatan
                   tersedia pengobatan yang maksimal

Tindakan: - kaki harus diistirahatkan,tidak boleh dipakai 

            menginjak
          - antibiotik broadspektrum
          - kultur dan tes kepekaan kuman
          - debridemen
          - perban lokal, sebaiknya dua kali ganti sehari
          - obat lain -  pentoksifilin, cilostazol 

 

B. Kaki diabetik  dengan infeksi berat

Sifat infeksi :     ulkus dalam dengan infeksi
                    biasanya disertai  osteomielitis, limfangitis
                    toksik sistemik
Keadaan penderita :   ada gangren, septikemi
Tindakan  :          - segera rawat inap, istirahat total
                     - foto kaki
                     - kendali glikemik
                     - antibiotik broadspektrum i.v
                     - kultur dan tes kepekaan kuman
                     - ganti antibiotik sesuai hasil biakan kuman
                     - debridemen, drainase nanah
                     - arteriografi bila perlu
                     - amputasi lokal bila  perlu
 

Penggunaan antibiotik  

  
   Pada kaki diabetik dengan infeksi superfisial, dapat dimulai dengan antibiotik per oral seperti kombinasi amoxycillin-clavulanat atau cyprofloxacine yang dikombinasi dengan clindamycin . Keuntungan clindamycine oleh karena mempunyai daya penetrasi jaringan yang baik. Pemakaian cyprofloxacine atau fluoroquinolon lainnya saja tidak dianjurkan, mengingat sebagian kuman gram positive dan kuman anerob  tidak mempan dengan obat ini . 

   Pada keadaan infeksi berat terutama disertai sepsis penggunaan antibiotik harus dilakukan semaksimal mungkin, sebaiknya menggunakan obat parenteral. Dengan pemikiran bahwa infeks berat umumnya disebabkan oleh lebih dari satu jenis disamping itu sering juga disertai kuman anerob, maka Edmond dkk menganjurkan pemberian tiga jenis obat yaitu cefalosporin i.v 1 gram/8 jam, flucloxacillin 500 mg i.v/6 jam dan metronidazole 1 gram /8 jam. Pengalaman di klinik kami kombinasi cefalosporin i.v, aminoglicoside dan metronidazole sangat baik pada kaki diabetik dengan infeksi berat. Perlu diingat  penderita dengan kaki diabetik mungkin disertai gangguan ginjal , sehingga pemakaian aminoglikoside harus berhati-hati,  Dengan sendirinya biakkan kuman dan tes kepekaan sangat penting untuk menentukan pilihan antibiotik yang paling tepat pada tiap infeksi kaki diabetik.

   Dalam melakukan tes kepekaan penting sekali cara pengambilan conth nanah. Contoh yang akan dikirim agar diambil dari bagian dalam dari abses, jangan bagian permukaan, agar kuman yang dibiak adalah berasal dari tempat infeksi bukan dari kulit. Selain itu biakan dan tes kepekaan harus dilakukan beberapa kali, terutama pada keadaan dimana kemajuan pengobatan tidak memadai. Dari 45 kasus yang ditemukan di klinik kami ternyata hasil biakan kuman ditemukan yang terbanyak adalah Stafilokokus aureus . Hasil tes kepekaan menunjukkan sefalosporin menduduki tempat teratas, kemudian aminoglikoside menduduki tempat kedua.

Obat lain

   Penelitian membuktikan bahwa pada penderita kaki diabetes sering disertai dengan penyakit pembuluh darah perifer (peripheral vascular disease) yang akan memperburuk iskemi kaki . Oleh karena itu beberapa peneliti menggunakan obat yang dapat memperbaiki sirkulasi perifer , tetapi bukan vasodilator. Obat seperti  pentoksifilin (Trental) dan cilosatazol (Pletaal) dilaporkan dapat membantu perbaikan kaki diabetes.

RINGKASAN

   Kaki diabetik masih merupakan salah satu komplikasi utama pada penderita diabetes mellitus, khususnya di negara dimana tingkat sosio-ekonomi masyarakat masih kurang. Tingkat pengetahuan dan kebersihan kaki dari penderita turut menentukan berat ringannya kaki diabteik. Klasifikasi kaki diabetik yang masih dipakai sampai saat ini adalah klasifikasi dari Wagner. Pengobatan kaki diabetik sebaiknya dilakukan secara terpadu oleh beberapa disiplin ilmu, dimana internis dan ahli bedah merupakan inti dari kelompok terpadu tersebut. Kebanyakan penderita kaki diabetik masuk rumah sakit sudah disertai infeksi. Pengobatan kaki diabetik infeksi terdiri atas istirahat, kontrol glukosa darah sebaik mungkin, penggunaan antibiotik yang sesuai dengan hasil biakan dan tes kepekaan, debridemen dan kalau perlu tindakan amputasi. Adanya ahli bedah vaskuler akan sangat membantu pada kasus tertentu dimana perlu dilakukan bedah vaskuler untuk memperbaiki iskemi.  

DAFTAR PUSTAKA

1. Boultan AJ. Foot Problems in Patients with Diabetes Mellitus.

   In: Textbook of Diabetes  Vol. 2, 2nd ed.,Pickup J, Williams G

   (eds.), Blackwell Science, London. 1997 : 58.1-58.20.
2. Vijay V, Snehalatha C, Ramachandran A. Socio-Cultural 

   Practices that May Affect the Development of the Diabetic

   Foot.  IDF Bulletin 1997 ; 42 : 10-13.
3. Gibbons GW,Logenfro FW. Foot Ulcers and Infections. In:

   Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders.

   Lebovitz HE (ed.), American Diabetes Association. Clinical

   Education Program.1991: 336-342.
4. Adam JMF, Tjindi MR. Sebab utama rawat inap penderita diabetes

   mellitus di beberapa  rumah sakit. Dalam   Naskah Lengkap 

   KONAS PERKENI II, Tjokroprawiro A,  Sukahatya M, Suhadi FXB 

   (eds.),  Surabaya. 36-44, l989
5. Edmond ED,Foster AVM.The diabetic foot. In Clinical 

   Complications of Diabetes. Pickup JC,William G (eds)

   Blackwell Scientific Pub.London, 1994, 231-239.
6. John MF Adam, Djunaidi Ilyas, Baedah Majid. Biakan kuman dan

   hasil tes kepekaan   kaki diabetik infeksi. Dalam    Naskah 

   Lengkap Kongres Nasional II Perkumpulan Endokrinologi

   Indonesia, Surabaya,  23-29,  1989.
7. Nashruddin Palloge, Harsinen Sanusi, John MF Adam. 

   Osteomielitis pada kaki diabetik infeksi. Dalam Buku Naskah

   Lengkap Kongres Nasional II Perkumpulan Endokrinologi

   Indonesia. Surabaya, 30-35, 1989.

Artikel/makalah ini Dibacakan di KONAS - IV PERSADI, Denpasar 22-25 Oktober l998

Penatalaksanaan penderita hipertiroid dengan kehamilan dan laktasi

Oleh : Prof. dr John MF Adam,  SpPD-KEMD

Divisi Endokrin-Metabolik, Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

PENDAHULUAN

    Hipertiroid adalah suatu sindroma klinik akibat meningkatnya sekresi hormon tiroid T4, T3 atau kedua-duanya. Walaupun tidak sama, istilah hipertiroid sering disebut juga tirotoksikosis. Berbagai penyebab dapat mengakibatkan hipertiroid . Tiga penyebab utama ialah penyakit autoimmun Graves, struma multinoduler dan adenoma toksik, tetapi sebagian besar penyebab hipertiroid yaitu sekitar 90% disebabkan oleh penyakit autoimmun Graves. Baik struma multinoduler maupun adenoma toksik lebih sering ditemukan pada mereka yang berumur lanjut yaitu antara 40 - 60 tahun, sedangkan penyakit Graves sebagian besar pada umur antara 20-40 tahun. Di praktek sehari-hari penderita hipertiroid yang datang mengunjungi dokter atau klinik hampir 90% adalah penyakit hipertiroid Graves. Mengingat penyakit Graves ditemukan pada umur antara 20-40 tahun, dengan sendirinya apabila kita berbicara mengenai hipertiroid dengan kehamilan, hampir selalu yang ditemukan adalah penderita hipertiroid Graves.

    Pada umumnya semua penderita hipertiroid tanpa memandang penyebab akan memberikan gambaran klinik yang sama, cara diagnosis yang sama dan pengobatan yang hampir sama pula. Pada beberapa keadaan tertentu memerlukan pendekatan diagnosis yang agak lain disamping pengobatan yang lebih spesifik, misalnya pada krisis tiroid, oftalmopati Graves, periodik paralisis tirotoksikosis dan hipertiroid dengan kehamilan.

    Hipertiroid ditemukan pada 2/1000 kehamilan. Tanpa pengobatan yang adekuat, dapat terjadi keguguran, bayi lahir prematur atau lahir dengan berat badan kurang dari normal . Hipertiroid dengan kehamilan bisa terjadi pada seseorang yang sudah dikenal sebagai penderita Graves kemudian menjadi hamil, atau hipertiroid yang baru diketahui saat hamil, bahkan dapat terjadi hipertiroid baru muncul setelah persalinan. Khusus untuk penyakit Graves dengan kehamilan, hipertiroid Graves biasanya menjadi lebih berat pada trimester pertama kehamilan, dengan demikian insidens tertinggi  hipertiroid dengan kehamilan akan ditemukan pada umur kehamilan trimestar pertama . Tidak jarang seorang penderita Graves yang sudah eutiroid, menjadi hipertiroid kembali pada awal kehamilan. Pada kehamilan yang lebih tua, penyakit Graves mempunyai kecenderungan untuk mengalami remisi dan akan eksaserbasi lagi setelah persalinan. Fluktuasi gambaran klinik penyakit Graves selama kehamilan disebabkan oleh perubahan sistem imun ibu selama hamil . Pada saat hamil respons ibu mengalami penurunan. Diduga bahwa pada saat hamil janin menghasilkan bahan supresor yang melewati plasenta dan menekan reaksi imun ibu, dan akan menghilang lagi setelah persalinan . Hal ini dapat menerangkan kenapa pasca persalinan dapat terjadi eksaserbasi hipertiroid pada penderita Graves.

Pada seorang wanita hamil yang disertai dengan hipertiroid, dokter akan ditantang oleh beberapa persoalan yaitu :
 
1. Bagaimana memastikan diagnosis adanya hipertiroid
2. Bagaimana melakukan pengamatan lanjut (follow-up) yang baik

   agar kehamilan dapat berlangsung dengan aman.
3. Pilihan pengobatan mana serta bagaimana cara pengobatan yang 

       harus diberikan agar baik ibu maupun janin  dapat  terhindar
   dari penyakit akibat pengobatan.
4. Bagaimana pengobatan pada saat laktasi.

DIAGNOSIS HIPERTIROID PADA KEHAMILAN

    Pada mereka yang tidak hamil, sebagian besar hipertiroid Graves dapat di diagnosis secara klinis oleh karena gambaran klinis yang khas seperti takhikardi, banyak keringat, kelainan mata dll. Tidaklah demikian pada wanita hamil, sebab sebagian tanda hipermetabolik dapat disebabkan oleh proses kahamilan sehingga mengacaukan dengan keadaan hipertiroid . Perubahan-perubahan tersebut ialah :

1. Gejala hiperdinamik
   Pada wanita hamil dapat terjadi gejala hiperdinamik seperti tidak tahan panas, kulit yang panas dan basah, takhikardi.

2. Berat badan menurun

   Pada hamil muda, emesis akan menyebabkan berat badan wanita hamil akan menurun, keadaan mana mirip pada hipertiroid. Perlu diingat kembali bahwa hipertiroid justru memberat pada trimester pertama.

3. Adanya struma.

   Sebagian wanita hamil akan ditemukan adanya struma. Hal ini oleh karena pada kehamilan klirens ginjal terhadap yodida meningkat sehingga dapat terjadi defisiensi yodium untuk sementara waktu. Penelitian di Skotland menunjukkan bahwa sekitar 79% wanita hamil disertai dengan adanya struma .

4. Kadar hormon tiroid

   Pada keadaan hamil oleh karena pengaruh estrogen maka kadar TBG (thyroid binding globulin) akan meningkat, yang akan diikuti oleh meningkatnya kadar TT4 (T4 total) dan TT3 (T3 total) dalam plasma. Dengan demikian apabila kita hanya mengukur kadar TT4 dan TT3 sebagai parameter fungsi tiroid maka hasil fungsi tiroid akan memberikan gambaran hiperfungsi . Oleh karena itu sebaiknya untuk pemeriksaan fungsi tiroid pada kehamilan jangan diperiksa kadar TT4 tetapi FT4 (free thyroxin = tiroksin bebas).

   Memperhatikan keadaan diatas yang dapat mengacaukan diagnosis hipertiroid pada kehamilan, maka prosedur diagnosis mutlak memerlukan pemeriksaan laboratorium. Gambaran klinis saja tidak dapat dipakai sebagai pegangan diagnosis.Selain itu diagnosis dengan bantuan kedokteran nuklir tidak mungkin dilakukan pada wanita hamil. Pemeriksaan yang perlu dilakukan adalah :

1. Pemeriksaan FT4 (free thyroxin) dan (bukan TT4)
   Pada saat ini sudah dapat diperiksa kadar FT4 dalam plasma. Pada hipertiroid kadar FT4 plasma meningkat.

2. Kadar TSHs
   TSH (thyroid stimulating hormon) adalah hormon yang dikeluarkan oleh hipofise bagian anterior yang fungsinya memacu tiroid untuk sekresi T4 dan T3. Pada saat ini telah dikembangkan cara pemeriksaan laboratorium yang sensitif untuk deteksi TSH (TSHs = TSH sensitive test). Pada hipertiroid kadar TSHs akan rendah, sebaliknya pada keadaan hipotiroid kadar TSHs akan meningkat.

3. Tes TRH
   Tes TRH hanya dilakukan apabila pemeriksaan diatas masih tetap meragukan apakah hipertiroid atau tidak. Pada umumnya sebagian besar kasus hipertiroid sudah terdeteksi dengan pemeriksaan FT4 dan TSHs.

  Sejak awal kehamilan telah terjadi perubahan-perubahan pada fungsi tiroid ibu. Tiroid janin baru mulai berfungsi pada umur kehamilan minggu ke 12-16. Jika dikaitkan dengan kondisi hipertiroid, Plasenta sebagai penyekat antara ibu dan janin mempunyai sifat khusus sebagai berikut :

 

1. TSH agaknya tidak dapat melewati barier plasenta. Dengan 

   demikian baik TSH ibu maupun TSH janin tidak saling 

   mempengaruhi.
2. T4 dan T3 dapat melewati plasenta dalam jumlah yang sangat

   kecil, sehingga dapat dianggap tidak saling mempengaruhi.
3. Obat antitiroid PTU dan NeoMercazole dengan mudah dapat

   melewati plasenta. Oleh karena itu penting sekali

   mempertimbangkan dosis yang tepat agar tidak mengakibatkan

   hipotiroidi pada janin.
4. Propranolol dapat melewati plasenta, oleh karena itu tidak 

   dianjurkan sebagai pengobatan tambahan pada wanita

   hamil.
5. Iodida dan radioiodida juga melewati plasenta.
6. Thyroid stimulating immunoglobulin (TSI) dapat bebas melewati

   plasenta. Oleh karena itu pemeriksaan kadar TSI  pada

   kehamilan penting, dengan pengertian apabila kadar TSI saat

   hamil tinggi maka kemungkinan dapat terjadi hipertiroid

   neonatal.

PENGOBATAN

Pengobatan saat hamil

    Pengobatan hipertiroid terdiri atas a) pemberian obat antitiroid, b) strumektomi subtotal,  c) yodium radioaktif. Pada kehamilan pemberian zat yodium radioaktif merupakan kontraindikasi sehingga pengobatan pada hipertiroid hamil harus dipilih antara obat antitiroid dan operasi.

1. Obat antitiroid Thionamida

    Thionamida bekerja mencegah sintesis hormon dari sel tiroid, tetapi tidak dapat menghentikan pelepasan hormon tiroid yang sudah terbentuk. Oleh karena itu waktu untuk mencapai eutiroid setelah pemberian thionamida tergantung dari berapa banyak hormon tiroid yang masih tersimpan sebagai koloid . Pada umumnya waktu yang dibutuhkan untuk mencapai eutiroid setelah pemberian obat antitiroid berkisar antara 4-6 minggu.

    Dosis obat tergantung pada keadaan hipertiroid dan minggu gestasi. Pada awal kehamilan sebelum terbentuknya plasenta, dosis obat antitiroid thionamida dapat diberikan seperti pada keadaan tidak hamil. Propilthiourasil dapat diberikan dengan dosis 3 sampai 4 kali 100 mg sehari, sedang NeoMercazole 3 kali 10 mg sehari. Setelah keadaan eutiroid tercapai maka dosis dapat diturunkan. Pada umumnya dengan dosis PTU 100-200 mg/hari dan NeoMercazole 10-15 mg/hari selama hamil tidak akan memberikan efek hipotiroid pada anak.

    Makin tua umur kehamilan proses autoimmun ibu akan menurun, sehingga beberapa ahli menganjurkan untuk menghentikan pemberian obat antitiroid 4 minggu sebelum persalinan.  Krenning dan Hennemann  di Rumah Sakit Dijkzigt Rotterdam menghentikan obat antitiroid 4 minggu sebelum persalinan. Surge dan Drury  dari Dublin Maternity Hospital mempergunakan dosis awal carbimazole 60 mg sehari tetapi setelah 6-8 minggu diturunkan menjadi 5-10 mg sehari, kemudian obat dihentikan pada minggu gestasi ke 37. Andi Sutanto dkk mempergunakan dosis PTU 1-3 kali 100 mg sehari pada 13 wanita hamil dengan hipertiroid selama kehamilan tidak menemukan kelainan pada bayi yang dilahirkan.

2.Obat penyekat beta (beta blocker)

    Obat penyekat beta seperti propranolol (Inderal), carteolol (Mikelan) sering digunakan baik sebagai pengobatan tunggal maupun obat tambahan pada pengobatan hipertiroid. Beberapa sentra juga menggunakan propranolol pada hipertiroid dengan kehamilan. Penggunaan propranolol pada kehamilan dilaporkan dapat mengakibatkan  beberapa efek samping seperti plasenta kecil, gangguan pertumbuhan janin, bradikardi postnatal dan hipoglikemi . Oleh karena itu pada saat ini obat penyekat beta sebaiknya jangan dipakai pada hipertiroid dengan kehamilan, terkecuali pada keadaan tertentu misalnya pada krisis tiroid.

3. Pembedahan

    Tiroidektomi subtotal hanya dilakukan pada keadaan tertentu misalnya pada penderita yang sangat allergi terhadap obat antitiroid, tidak berhasil dengan pengobatan obat antitiroid atau pada mereka dengan gejala penekanan oleh struma. Worley dan Crosby  dari Oklahoma University di Amerika Serikat meneliti secara retrospektif penderita hipertiroid dengan kehamilan yang pernah dirawat selama 12 tahun. Ternyata pada mereka yang mendapat obat antitiroid saja sebanyak 70% melahirkan bayi aterm. Sebaliknya pada mereka yang mengalami pembedahan strumektomi, hanya 43% yang melahirkan bayi aterm. Selain itu kematian bayi pada mereka yang mengalami pembedahan ditemukan 43% sedang angka kematian pada mereka yang mendapat obat antitiroid hanya 20%. Oleh karena itu mereka menyimpulkan bahwa pengobatan terbaik pada wanita hipertiroid hamil adalah pemberian obat antitiroid. Di klinik kami(RSUP Wahidin, Makassar) selama dibukanya Sub-Bagian Endokrin dan Metabolik sejak tahun 1977 (15 tahun) tidak pernah ditemukan satu kasuspun wanita hamil hipertiroid yang membutuhkan tindakan pembedahan.

PENGAWASAN SELAMA HAMIL

   Tujuan pengobatan pada wanita hamil dengan hipertiroid ialah selain mencapai eutiroid pada ibu hamil, juga mencegah terjadinya efek samping pada janin antara lain dengan mencegah terjadinya hipotiroid dan struma pada janin. Pengalaman dengan dosis kecil PTU antara 100-200 mg sehari dan NeoMercazole 10 - 20 mg sehari sepanjang kehamilan akan memberikan hasil yang sangat memuaskan. Untuk mengetahui keadaan eutiroid dengan sendirinya diperlukan pemeriksaan fungsi tiroid selama hamil. Pemeriksaan yang terbaik ialah pemeriksaan FT4 dan TSHs setiap 4 minggu sekali. Di klinik yang mampu, pemeriksaan TSI juga dilakukan .  Kadar TSI yang tinggi selama hamil, memberikan kesan pada anak mungkin dapat terjadi hipertiroid neonatal.

PENGOBATAN PADA SAAT LAKTASI

    Seperti sudah disebut sebelumnya, pada akhir kehamilan proses autoimmun akan berkurang sehingga pada akhir kehamilan pada umumnya wanita hamil akan menjadi eutiroid. Setelah bersalin, kekambuhan hipertiorid akan terjadi pada 6 bulan pertama. Oleh karena itu pemeriksaan fungsi tiroid sebaiknya dilakukan pada 3 bulan dan 6 bulan setelah bersalin. Apabila terjadi hipertiroid kembali maka harus segera dimulai dengan obat antitiroid. Sampai saat ini obat antitiroid yang dianggap aman dan tidak menebus plasenta ialah PTU.

KESIMPULAN 

  
  Prevalensi hipertiroid dengan kehamilan diperkirakan 0,2%. Apabila hipertiroid tidak terkendali, dapat terjadi komplikasi seperti lahir prematur, lahir mati, bahkan pada ibu dapat terjadi krisis tiroid. Penyebab hipertiroid pada wanita usia subur pada umumnya adalah penyakit Graves. Penderita dengan hipertiroid Graves mempunyai kecenderungan untuk remisi pada akhir kehamilan, dan eksaserbasi setelah persalinan, terutama pada enam bulan pertama. (Diagnosis dan pengobatan hipertiroid selama hamil biasanya sulit). Selama hamil, wanita hamil yang normal sering memberikan keluhan dan gejala yang mirip pada keadaan hipertiroid. Oleh karena itu diagnosis hipertiroid dengan kehamilan membutuhkan pemeriksaan laboratorium fungsi tiroid seperti kadar FT4 dan TSH. Pilihan pengobatan pada hipertiroid dengan kehamilan ialah pemakaian obat antitiroid seperti propiltiourasil dan karbimazol (NeoMercazole). Dosis obat antitiroid harus diberikan dalam jumlah kecil untuk mencegah terjadinya hipotiroid pada neonatus. Selama pengobatan, fungsi tiroid harus dipantau lebih sering yaitu setiap empat-delapan minggu. Tiroidektomi subtotal hanya dilakukan pada mereka yang tidak berhasil dengan obat antitiroid, misalnya allergi obat.

  

RUJUKAN

1. Volpe R: Graves’s disease. In: Thyroid function and disease,
   Burrow, Oppenheimer, Volpe (eds), WB Saunders co,
   Philadelphia, 1989: 214-260.
2. Burrow GN: The management of thyrotoxicosis in pregnancy. N
   Engl Med J 313: 565, 1985 .
3. Walfish PG, Cham JYC: Post partum hyperthyroidism. Clinical
   Endocrinology and Metabolism 14: 417-448, 1985.
4. Burrow GN: Thyroid disease in pregnancy. In: Thyroid function
   and disease, Burrow, Oppenheimer, Volpe (eds), WB Saunders co,
   Philadelphia, 1989: 292-293.
5. Seth J.Becket G: Diagnosis of hyperthyroidism: The newer 
   biochemical tests. Clinics in Endocrinology and Metabolism
   1985, 14: 373-393.
6. Furth ED: Thyroid and parathyroid function in pregnancy. In:
   Endocrinology and pregnancy. Fuchs F, Kloppr A  (eds). 4th ed,
   Phyladelphia, Harper and Row Pub. 1983: 176-182.
7. Krenning EP, Hennemann G: Ziekten Van de schiledklier. In 
   Nederland Leerboek der Endocrinologie, Wetenschappelijke
   Uitgeveri j Bunge, Utrecht 1982: 60-72.
8. Sugrue D, Drury MI: Hyperthyroidism complicating pregnancy:
   Results of pretreatment by antithyroid drugs in 77 
   pregnacies. British Journal of Obstetri and Gynaecology 87:
   870-975,1980.
9. Andi Sutanto, Waspadji S, Slamet Sujono, Supartondo:
   Pengalaman pengobatan penderita hiperetiroidisme dengan
   kehamilan. Naskah Lengkap Kongres PERKENI 1986: 417-425.
10.Sherman L, Kolodny HD, Ramohan M, Liebermann HD: The thyroid 
   gland in  pregnancy. In Perspective of Clinical Endocrinology,
   1980: 227-253.
11.Worley RJ, Crosby WM: Hyperthyroidism during pregnancy. Am J
   Obstet Gynecol 115: 150-155, 1974.