Insulin resistance and the benefit of insulin sensitizer

Oleh : DR. Dr. Djoko Wahono Soeatmadji, SpPD-KE

Sub-Bagian Endokrin Metabolik

Bagian Penyakit Dalam Fak. Kedokteran Universitas Brawijaya 

RSUD. Dr. Saiful Anwar, Malang

I. PENDAHULUAN

  Penyakit kardiovaskuler, terutama penyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyebab utama kematian pada pasien diabetes melitus tipe 2. Sekitar 80% pasien DM tipe 2 meninggal akibat penyakit jantung koroner (PJK). Resistensi insulin dan gangguan kemampuan sekresi sel beta merupakan gambaran utama patogenesis diabetes melitus tipe 2. Berbagai gangguan metabolisme yang dijumpai pada DM tipe 2 atau pada sindrom resistensi insulin seperti hiperglikemi, hiperinsulinemi, hipertensi, gangguan fibrinolisis, dan koagulasi menjurus ke arah percepatan atherosklerosis serta dislipidemia .

   Pendekatan pengelolaan pada pasien diabetes melitus tipe 2 seharusnya tidak hanya mempertimbangkan tingginya kadar glukosa darah, tetapi juga memperhatikan berbagai variabel yang mempengaruhi risiko kardiovaskuler. Berbagai obat hipoglikemik oral mampu menurunkan hiperglikemi secara efektif, tetapi kurang memberi  pengaruh yang menguntungkan terhadap faktor risiko penyakit kardiovaskuler.

  Terapi diabetes melitus tipe 2 yang obes, diawali dengan diit restriksi kalori dan latihan jasmani, dilanjutkan dengan obat hipoglikemi oral (OHO) baik tunggal maupun kombinasi, dan akhirnya pasien mungkin memerlukan insulin untuk kendali hiperglikeminya. Pendekatan tersebut mempunyai berbagai keterbatasan  yang menimbulkan kekecawaan terhadap keberhasilan terapi jangka panjang. Kendali hiperglikemi yang berhasil mencegah atau menunda progresivitas angiopati mikro tidak diikuti dengan keberhasilan menekan risiko komplikasi angiopati makro .

  Obat golongan thiazolidinedione (TZD) yang juga dikenal sebagai glitazone (GTZ) merupakan obat hipoglikemik oral kelas tersendiri. TZD mempunyai cara kerja yang unik,  yang berbeda dengan obat hipoglikemik yang saat ini telah digunakan. Glitazone memperbaiki bekerjanya insulin endogen, terutama di otot kerangka (skeletal), jaringan lemak serta hati, dan oleh sebab itu glitazone (GTZ) dikenal sebagai insulin sensitizers.

     Thiazolidinedione (TZD) merupakan ligand sintetik yang berikatan dengan PPAR gamma. PPAR gamma adalah reseptor ligand yang terletak di dalam  inti dan merupakan faktor transkripsi gen (-gen) yang mempengaruhi fungsi insulin. thiazolidinedione (TZD) terbukti efektif menurunkan hiperglikemi serta memperbaiki profil lemak darah, fungsi endotel dan trombosit, menurunkan tekanan darah serta dilatasi otot polos pembuluh darah.

II. LIGAND, HORMON, DAN RESEPTOR HORMON

1. Sistim komunikasi ekstrasel
   Sistim saraf, endokrin, dan sistim imun, merupakan tiga sistim komunikasi ekstrasel yang menjamin agar suatu jaringan yang mempunyai fungsi khas (specialized tissue) dapat bekerja secara integral dan baik . Sistim saraf mentransmisikan sinyal elektrokimiawi 2 arah, dari otak ke jaringan perifer, atau diantara jaringan melalui reflex circuit. Sistim endokrin, melepas mediator kimiawi (hormon) ke dalam sirkulasi untuk bekerja di tempat yang dekat maupun yang jauh dari tempat asal mediator kimiawi tersebut diproduksi. Sistim imun melindungi organisme dari ancaman internal  dan eksternal.

  Hormon merupakan signaling molecule yang dihasilkan  dan diatur oleh sel sebagai responsi dari “perintah” dari dalam atau dari luar sel. Signaling molecule tersebut mempengaruhi mekanisme pengendalian berbagai fungsi seluler yang terkait dengan hampir semua sistim organ (Tabel 1).

     Satu hormon mempunyai berbagai fungsi, sedangkan satu fungsi fisiologis dikendalikan oleh berbagai hormon. Misalnya, insulin selain mempengaruhi kendali metabolisme glukosa, juga mempunyai pengaruh dalam metabolisme lemak dan protein, mitogenesis, ekspresi gena dan transportasi Na+-K+ transmebran. Sebaliknya, homeostasis glukosa darah dikendalikan oleh insulin, glukagon, kortisol, epinefrin dan norepinefrin.

  Koordinasi aktivitas metabolisme diantara sel-sel, jaringan, dan organ dimediasi oleh bekerjanya sinyal ekstraseluler. Berbagai bahan (agents), seperti eicosanoid (misalnya : prostaglandin), growth factors, hormon, neurotrnsmitter, pheromone bertindak sebagai sinyal ekstraseluler. Agents tersebut bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor spesifik yang terletak di permukaan sel .

  Transduksi sinyal  adalah suatu proses di mana sinyal kimiawi dari luar sel (external chemixcal singals) mencetuskan perubahan-perubahan metabolisme di dalam sel. Sebagian besar sinyal ekstraseluler bekerja secara tidak langsung, tetapi melalui suatu sistim berjenjang yang kompleks (complex cascade system) yang mempunyai pengaruh amplifikasi. Hal ini memungkinkan signaling molecule  yang berasal dari luar sel dengan konsentrasinya sangat kecil dapat mempengaruhi fungsi berbagai protein, dan lebih lanjut menimbulkan berbagai responsi fisiologis. Berbagai bahan, seperti acetylcholine dan gama-aminobutyric acid (GABA), berikatan dengan reseptor yang sekaligus berfungsi sebagai ion channels, dan disebut ligand-gated channels.

2. Ligand dan reseptor

   Ligand
  Sebagian besar sinyal ekstraseluler berinteraksi dengan sel sasaran dengan cara berikatan dengan reseptor yang terletak di permukaan sel (membrane receptor) atau di dalam inti (nuclear receptor) dengan afinitas yang tinggi. Molekul yang secara spesifik berikatan dengan reseptor protein  disebut sebagai ligand. Hormon adalah ligand.
 

      Agonis dan antagonis
  Analog struktural ligand natural (alamiah) yang dapat berikatan dengan reseptor ligand disebut sebagai agonist. Pengaruh agonist menyerupai ligand alami, sedangkan antagonist menghalangi pengaruh ligand. Ikatan antara ligand (dan antagonis) dengan cell surface receptor akan menimbulkan perubahan-perubahan konformasional (conformational chane) reseptor. Conformational changes reseptor akan mengawali serangkaian kejadian yang menjurus ke pembentukan atau lepasnya sinyal intraseluler yang mengubah metabolisme sel.

  Signaling molecule ekstraseluler (termasuk ligand atau hormon) disebut sebagai messenger pertama (first messenger), sedangkan signaling molecule intraseluler disebut sebagai second messenger.

Second messenger dapat timbul melalui 2 cara, yaitu (Gambar 1) :
1. Aktifasi enzim yang dimediasi oleh reseptor yang mengkatalisis
   produksi second messenger,
2. Membukanya ion channel di  membran plasma.

       Pada keadaan-keadaan tertentu, pengaruh ligand binding terhadap reseptor tidak langsung. Reseptor tidak memproduksi second messenger , tetapi melalui G protein (guanine nucleotide binding proteins), yang terletak di sisi dalam membran plasma, dan bertindak sebagai penghubung antara reseptor dengan enzim yang menghasilkan second  messenger .

   Berbagai bahan yang merupakan second  messenger adalah : cAMP, cGMP, Ca2+, phosphatiylinositol  diacylglycerol, phosphatidylcholine (PC), sphingolipids, phosphatidic acids, signaling dengan cara fosforilasi reseptor (contoh pada : insulin, IGF 1, EGF, NGF, PDGF, CSF, TGF alpha), protein tyrosine phosphatase, dan 2 sistim komponen (sensor-regulator proteins).

3. Hormon

   Hormon adalah bahan biokimiawi yang disekresikan oleh sel dan mempengaruhi fungsi sel di dalam tubuh individu dengan cara berikatan dengan reseptor spesifik dan menghasilkan reaksi yang spesik di sel sasaran (target cells). Hormon mempengaruhi fungsi sel dengan cara mempengaruhi ekspresi gena dan metabolisme. Hormon bukan substrat yang mengatur kedua proses tersebut, dan oleh sebab itu hormon lebih bersifat sebagai information carriers.
    
   Hormon-hormon yang pertama di kenal disekresikan oleh kelenjar endokrin (internal secretion). Dengan metode kultur sel, pemurnian biokimiawi, dan teknik recombinat DNA, akhir-akhir ini telah diidentifikasi berbagai non-endocrine hormones. Hormon-hormon “baru” tersebut yang disekresikan setempat (locally secreted) dan disebut sebagai paracrine. Hormon dan hormon paracrine mengendalikan homeostasis dan pertumbuhan di sel sasaran yang mengekspresikan reseptor berbagai hormon. Karena hormon tidak langsung berperan proses yang dikendalikannya, hormon juga disebut sebagai pencetus signal transduction protocols yang memberi hasil seluler yang tepat.
 
   Klasifikasi hormon berdasar struktur kimiawinya, hormon dapat dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu : peptida atau  derifat asam amino, dan derifat steroid (Tabel 2).

Berdasarkan letak reseptor di sel sasaran, hormon digolongkan menjadi 2 kelompok, yaitu:
 
1. Hormon lipofilik, yaitu hormon derifat steroid, retinoic acid, tiroid dan vitamin D. Hormon-hormon tersebut molekulnya kecil, mampu masuk ke dalam sel melalui difusi dan mempunyai reseptor yang letaknya di dalam inti (nuclear receptor), berikatan dan memodulasi ekspresi gena tunggal atau network genes . Akhir-akhir ini diketahui bahwa kholesterol dan asam lemak juga memerlukan protein yang bertindak sebagai lipid transporter .

2. Hormon hidrofilik, yaitu hormon derifat peptida, termasuk growth factors, dan cytokines. Karena sifatnya yang semipermeabel, tidak dapat menembus membran sel, dan oleh sebab itu harus berikatan dengan protein yang merupakan bagian integral dari membran sel  (membrane receptor). Ikatan hormon dengan reseptor membran akan memicu sintesis mediator intrasel (second messenger  atau intracellular signal transducers).
 
III. MEKANISME MOLEKULER HORMON ACTION

1. Hormon peptida
  Karena permeabilitas yang selektif dari membran plasma, sebagian besar hormon tidak dapat melalui membran secara independen. Oleh sebab itu hormon berikatan dengan  protein membran yang bertindak sebagai sensor bagi konsentrasi hormon ekstraseluler.

      Hormon peptida berikatan dengan membran reseptor  yang beragam, dapat berupa protein yang besar, peptida kecil, atau derifat asam amino. Secara umum, ikatan hormon dengan dengan reseptornya akan menyebabkan sintesis satu atau lebih mediator intraseluler  yang disebut sebagai second messenger atau intracellular signal transducers (IST). Sintesis IST diawali dengan perubahan-perubahan konformasional reseptor yang diinduksi oleh hormon tersebut, atau oligomerisasi protein membran yang lain.
   Efektor intraseluler yang dikendalikan oleh sinyal transduksi hormonal, termasuk protein yang terletak diberbagai kompartemen membran sel. Beberapa diantaranya adalah : G-proteins dan berbagai ion-channels, protein kinase  cAMP response element binding protein (CREB), dan Stat (signal transducers and trascription activator) protein

    Fosforilasi protein memegang peran penting dalam tranduksi sinyal hormonal. Selektivitas mekanisme transduksi sinyal (sebagian) dapat berlangsung karena melalui berbagai substrat yang spesifik  yang berasal dari jalur sinyal tyrosine kinase. Setiap signal-transducing  kinase terdiri dari berbagai isoform yang dapat mengkatalisis fosforilasi bermacam-macam substrat.

 

 

 

 

 













Gambar 2. Model hormon peptida (katekolamin dan membrane-active hormones action . Hormon di cairan ekstraseluler berinteraksi dengan reseptor dan mengkatifkan sistim efektor yang terkait. Aktifasi tersebut menghasilkan sinyal intraseluler atau second messenger melalui berbagai jalur, menghasilkan efek akhir hormon terhadap aktivitas metabolic enzim, sintesis protein, transportasi membran, cellular trafficking, sintesis DNA dan RNA, pertumbuhan dan diferensiasi sel.

 

  Di dalam sel, molekul-molekul transduksi sinyal mempunyai letak yang tertentu (highly compartmentalized). Transduksi sinyal dari membran reseptor ke berbagai kompartemen di dalam sel akan menghasilkan bergeraknya informasi dari sensor (reseptor) ke effektor akhir (Gambar 2). Mekanisme aliran informasi tersebut masih sedikit diketahui di awali di dalam multiprotein complex (receptor signaling complex), yang melibatkan reseptor, coupling proteins, kinase, dan substrate. Transduksi dari membran ke kompartemen intraseluler berlangsung melalui 2 cara, yaitu :

 

-  second messenger, molekul yang membawa informasi dari satu

   kompartemen ke kompartemen yang lain (cAMP, cGMP, IP3, Ca2+)

-  corformational changes yang diinduksi oleh fosforilasi

   protein. Fosforilasi protein akan menyebabkan protein langsung

   bergerak ke kompartemen yang dituju dan memberikan

   pengaruhnya.

2.  Hormon lipofilik
   Hormon lipofilik (steroid seks dan adrenal, tiroid, retinoic acid, dan vitamin D) mempunyai kemampuannya mengatur diferensiasi sel. Mekanisme tersebut dapat berlangsung karena hormon lipofilik  dapat lmasuk ke dalam nucleus dan kemudian memodulasi satu gen tunggal atau suatu network genes. Kemampuan tersebut sangat selektif, karena di dalam nukleus didapatkan reseptor (nuclear receptors) yang khas untuk setiap hormon/ligand. Reseptor tersebut merupakan penentu utama (primary determinant) responsi jaringan terhadap hormon yang tertentu.

   Nuclear receptor (NR) masuk di dalam suatu keluarga gen faktor transkripsi (gene family of transcription factor), yang berfungsi mengenali sinyal endokrin dan kemudian melakukan responsi yang sesuai (Tabel 3).

     Sebelum diaktifkan oleh ligand, sebagian besar Nuclear receptor didapatkan di dalam inti, kecuali reseptor glucocorticoid (GR) dan mineralocorticoid (MR) yang didapatkan di sitoplasma . Interaksi antara hormon glucocorticoid (GR)dan mineralocorticoid (MR) dengan reseptor, akan menyebabkan translokasi reseptor ke dalam inti (Gambar 3).

  Nuclear receptor terdiri dari 60 – 70 asam amino DNA binding domain dan 300 asam amino carboxy-terminal ligand binding domain yang dipisahkan oleh 100 – 150 asam amino yang bertindak sebagai “engsel” yang sangat  fleksibel.

  Interaksi hormonal ligand dengan reseptornya mencetuskan serangkaian kejadian yang berpuncak pada perubahan ekspresi gena. Perubahan-perubahan alosterik di dalam reseptor yang diinduksi oleh ligand, menimbulkan disosiasi protein yang terkait yang berfungsi sebagai penghambat kemampuan  mengikat reseptor DNA (inhibitors of receptor DNA-binding ability), kemampuan transkripsi, pembentukan protein unit yang fungsional, ikatan unit pada DNA dengan urutan elemen yang khas (DNA-binding motifs) yang berada dekat promotor gena yang sensitive terhadap hormon, serta aktifasi atau represi transkripsi gena tersebut.

 

 

      Kapasitas hormonal ligand dalam mengatur transkripsi tergantung dari keberadaan reseptor untuk hormon tersebut di dalam sel, sedangkan kualitas dan kuantitas responsinya dapat bersifat sel spesifik atau gena spesifik. Hal tersebut tergantung dari aktifitas dan keberadaan fator protein seluler tambahan. Mekanisme seluler yang yang menyebabkan inaktifasi sinyal reseptor di dalam nucleus sampai saat ini belum jelas. Diduga enzim yang diinduksi oleh aktifitas reseptor hormon tersebut akan mendegradasi sinyal hormonal.

IV PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR (PPAR)

 
  Peroxisome proliferator activated receptors merupakan subfamily nuclear receptors., sedangkan nuclear receptors merupakan ligand activated transcription factors. Saat ini telah diidentifikasi 3 PPARs yang berbeda, yaitu PPAR alpha, PPAR beta, dan PPAR gamma disandi oleh gena-gena yang berbeda dan masing-masing menunjukkan pola distribusi jaringan yang berbeda pula. Berbagai ligand natural dan sintetik yang menginduksi aktifitas transkripsi PPARs juga telah diidentifikasi (Gambar 4).

 

    Semua PPAR diaktifkan oleh asam lemak (fatty acid = FA), sedangkan berbagai eicosanoid merupakan aktifator PPAR yang lebih spesifik. Aktifator yang lebih selektif untuk PPAR alpha adalah leukotrien B4 (LTB4), 8(S) hydroxyeicosatetranoic acid, 8(S)hydroxyeicosapentanoic acid, sedangkan untuk PPARgamma adalah, prostaglandin J2, 9hydroxyoctadecadienoic acid, 13-hyfroxyoctadecadienoic.  Lebih lanjut diketahui bahwa asam fibrat terutama berikatan dan mengaktifkan PPAR alpha, sedangkan thiazolidinedione terutama untuk PPAR gamma.

   PPAR gamma 2 diekspresikan terutama di adiposit, dan sedangkan PPAR gamma 1 selain diekspresikan di adiposit, juga di jaringan non adiposit otot skeletal, jantung, hati, tubulus proksimal ginjal, usus besar, sel stroma susmsum tulang, netrofil, makrofag, dan sel karsinoma payu dara.

 

Mekanisme regulasi transkripsi oleh PPARs

  PPAR yang diaktifkan oleh ligand mengadakan heterodimerisasi dengan retinoid X receptor (RXR) yang diaktifkan oleh 9-cis retinoid acid (Gambar 5).

  Heterodimerisasi tersebut akan sangat meningkatkan kemampuan PPAR berikatan dengan urutan DNA yang spesifik di gena sasaran (DNA binding domain) yang dikenal sebagai peroxisome proliferator reactive elements (PPREs). Heterodimer PPAR-RXR dapat berikatan dengan PPREs tanpa adanya ligand, tetapi ligand akan menyebabkan corfomational changes yang menimbulkan aktifasi gena-gena sasaran.

   Konformasi yang aktif akan merekrut  multiprotein coactivator complex yang mengasetilasi histon (menyebabkan nucleosome lebih terbuka dan aktif) dan berinteraksi secara langsung dengan “mesin”  transkripsi gena.

 

 

     PPAR juga diketahui menekan transkripsi gena melalui jalur sinyal NFkB, Stat, dan AP-1. Thiazolidinedione atau glitazone (GTZ), asam fibrat, asam lemak, berbagai lekotrien dan prostaglandin merupakan ligand untuk PPAR. Hal ini mendukung pendapat bahwa GTZ mempunyai kemampuan anti inflasi.

 

 

V. RESISTENSI INSULIN DAN DM TIPE 2

   1. Sindrom resistensi insulin
      Studi epidemiologi dan fisiologi telah menunjukkan berbagai keadaan yang  berkaitan dengan resistensi insulin. Manifestasi klinis dan abnormalitas biokimiawi yang berkaitan dengan resistensi insulin dapat dilihat dalam Tabel 4.

   Pada seorang individu dengan resistensi insulin, timbulnya (satu atau lebih) abnormalitas tergantung gena yang spesifik dan pengaruh lingkungan yang memodulasi responsi berbagai jaringan terhadap resistensi insulin.

 

 

 

 

 

2. Penyebab hiperglikemi pada Diabetes tipe 2
   Pasien Diabetes tipe 2 menunjukkan kedaan patofisiologi yang sama, yaitu abnormalitas di hati, pulau Langerhans, dan jaringan perifer sasaran insulin action. Kombinasi produksi glukosa oleh hati yang berlebihan, gangguan sekresi insulin, dan resistensi insulin di jaringan sasaran menyebabkan hiperglikemi dan merupakan kedaan yang terjadi pada sindrom Diabetes tipe 2.
 
   Peningkatan produksi glukosa darah oleh hati menyebabkan hiperglikemi puasa. Otot skeletal merupakan jaringan sasaran insulin. Sekitar 80 – 90% ambilan glukosa terjadi di otot skeletal; ambilan glukosa tersebut memerlukan insulin action. Pada Diabetes tipe 2, resistensi insulin timbul sebagai akibat dari gangguan pada reseptor insulin dan pasca reseptor.

3. Sensitivitas dan resistensi  insulin
   Insulin adalah hormon derifat peptida. Setelah disekresikan dari sel beta, insulin berikatan dengan dua subunit alpha reseptor insulin yang terletak diluar sel, yang bertanggung jawab terhadap ikatan insulin dan    mentransmisikan sinyal melalui membran sel menuju dua subunit beta yang terletak di dalam sel. Lebih lanjut subunit beta akan mengalami fosforilasi, meningkatkan aktivitas intrinsik tyrosine kinase, serta meningkatkan fosforilasi substrat protein endogenous. Fosforilasi substrat protein endogenous akan menyebabkan serangkain fosforilasi yang menjurus ke langkah-langkah insulin action, seperti sintesis enzim intraseluler, protein, RNA dan DNA .

   Insulin paling sedikit mengendalikan 2 fungsi umum di dalam tubuh, yaitu (1) metabolisme intermediary, dan (2) pertumbuhan (growth) dan diferensiasi. Kedua fungsi tersebut dikendalikan melalui signaling pathways yang berbeda.  

   Salah satu pengaruh insulin yang paling penting yang terkait dengan DM tipe 2 adalah stimulasi glucose disposal. Dalam kebanyakan kondisi fisiologis, transportasi glukosa memegang peran yang amat penting. 

 

       Saat ini telah diidentifikasi 7 glucosa transporter  (GLUT), salah satunya GLUT4, dikenal sebagai insulin-sensitive glucose transporter. GLUT4 diekspresikan terutama di otot skeletal, otot jantung dan jaringan lemak. GLUT4 bertanggung jawab terhadap pengaruh insulin, yaitu stimulasi ambilan glukosa. GLUT4 tersimpan di vesikula-vesikula intrasel, dan pada saat terjadi stimulasi insulin, glucose trasporter ditranslokasikan mendekati membran sel, menempel pada membran sel dan mentransportasikan glukosa ke dalam sel.

  Pada DM 2, konsentrasi GLUT4 normal tetapi aktivitas transportasi glukosa berkurang. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa terjadi gangguan insulin action dalam mentranslokasikan GLUT4 mendekati membran sel. Keadaan tersebut timbul akibat gangguan signaling pathway antara reseptor insulin dan stimulasi transportasi glukosa.

a.  Sensitivitas insulin
   Sensitivitas insulin adalah kemampuan insulin menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan cara, 1) menstimulasi pemakaian glukosa di jaringan otot dan lemak, dan 2) menekan produksi glukosa oleh hati. 
   
b. Resistensi insulin
   Resistensi adalah keadaan di mana sensitivitas insulin berkurang. Pengukuran resistensi insulin sebenarnya adalah pengukuran sensitivitas insulin. Resistensi insulin timbul akibat kombinasi pengaruh yang diturunkan (inherited) dan lingkungan (didapat = acquired) (Tabel 5).

   Resistensi insulin akibat mutasi di dalam signaling pathways (misal : mutasi reseptor insulin), sangat jarang terjadi. Walupun pada DM tipe 2 terbukti bahwa pengaruh genetika resistensi insulin lebih sering terjadi, tetapi  letak yang tepat dari defek genetika tersebut masih belum diketahui. Pengaruh lingkungan, seperti aktivitas jasmani yang kurang, obesitas (terutama obesitas abdominal) dan overeating, aging, obat-obatan (glukosteroid, asam nikotinat), dan hiperglikemi sendiri memperburuk resistensi insulin. Peningkatan kadar asam lemak juga menimbulkan resistensi insulin.

 

 

 

 

 

Manifestasi klinik resistensi insulin antara lain adalah : DM tipe 2, hipertensi, dislipidemi, atherosklerosis, dan polycystic ovarial syndrome (PCOS).

Thiazolidinedione  (TZD)

   TZD atau glitazone (GTZ) adalah obat  untuk Diabetes tipe 2 (DM 2) dengan mekanisme kerja baru yang berbeda dengan obat hipoglikemi oral yang sudah ada. Thiazolidinedione  (TZD) meningkatkan sensitivitas kerja insulin (insulin sensitizing drugs) di jaringan sasaran. TZD diketemukan pada saat para ahli melakukan screenig analog asam clofibrate, untuk menjelaskan pengaruh  hipolidemi dan hipoglikemi obat tersebut. Pengaruh antidiabetik asam fibrat tidak dapat dijelaskan. Akan  tetapi penemuan bahwa Thiazolidinedione  (TZD) meningkatkan diferensiasi adiposit merupakan hal yang sangat penting.  TZD diketahui merupakan direct ligand untuk PPAR gamma, berikatan dan  mengaktifkan nuclear hormone superfamily peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma)

Sasaran molekuler TZD

   Sasaran molekuler TZD terutama adalah peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma). Walaupun site of action yang utama PPAR gamma (dalam hal glucose disposal) adalah di otot skeletal, tetapi PPAR gamma terutama diekspresikan di jaringan lemak. Dalam jumlah yang kecil PPAR gamma juga diekspresikan otot skeletal, di hati, pnemosit, dan di sel-sel kelenjar mamma.Aktivasi PPAR gamma oleh GTZ mempengaruhi metabolisme glucose, diferensiasi adiposity dan memodulasi proses inflamasi.   Ikatan GTZ dengan PPAR gamma yang mengadakan heterodimerisasi dengan kompleks RXR-9-cis retinoic acid  akan meningkatkan transkripsi insulin-sensitve genes, termasuk gena lipoprotein lipase (LPL), fatty acid transporter protein (FATP), adipocyte fatty acid binding protein(aP2), acyl CoA synthase, malic enzyme dan GLUT-4. Sebaliknya GTZ  menekan ekspresi gena leptin dan TNF alpha yang berperan dalam timbulnya resistensi insulin, serta  NFB yang berperan dalam proses keradangan dalam patogenesis atherosklerosis (Gambar 7)

      Oleh sebab itu Thiazolidinedione  (TZD) akan meningkatkan ambilan glukosa dan asam lemak oleh jaringan lemak, meningkatkan lipogenesis dan adipogenesis, pemanfaatan glukosa dan glikogenesis di otot, dan mungkin menekan produksi glukosa oleh hati. Thiazolidinedione  (TZD) juga meningkatkan ekspresi PAI-1, menghambat proses inflamasi , menghambat  migrasi dan proliferasi sel otot polos pembuluh darah, serta menghambat ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 di endotel.

VI. KESIMPULAN

   Sindrom resistensi insulin dikaitkan dengan meningkatnya resiko kardiovaskuler pada pasien diabetes dan non-diabetes. Thiazolidinedione/glitazone merupakan  merupakan obat hipoglikemik oral dengan mekanisme kerja yang berbeda dengan OHO yang lain. GTZ merupakan ligand yang terutama mengaktifkan PPAR gamma, suatu faktor transkripsi yang meningkatkan ekspresi gena-gena yang sensitif terhadap kerja insulin, dan menekan ekspresi gena proinflamasi. glitazone (GTZ) mampu meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan sasaran, Oleh sebab itu glitazone (GTZ) dapat digunakan sebagi terapi pencegahan pada stadium awal sindrom diabetes, karena potensial mempunyai pengaruh langsung mencegah atau menunda komplikasi kardiovaskuler pada diabetes.

VII. DAFTAR PUSTAKA

1.  Conn J, Betteridge DJ : Insulin resistance in cardiovascular
    disease. British J Cardiol 1998; 5: 329 – 336.
2.  Nattrass M, Bailey CJ : New agents for Type 2 diabetes.
    Bailliere’s Clinical Endocrinology and Metabolism 1999: 
    309 – 329.
3.  Wilson JD and Foster DW : Hormon and Hormon Action –
    Introduction. In: William’s Textbook of Endocrinology,
    Wilson JD and Foster DW (Eds.), W.B. Saunder Company, 1992,
    p. 1.
4.  Sleight RG and Lieberman MA : Signal Transduction. In : Cell
    Physiology, Sperelakis N (Editor), Academic Press, 1998, 
    p.119 – 131.
5.  Horseman ND and Pike JA : Cellular Responses to Hormones, In:
    Cell Physiology, Sperelakis N (Editor), Academic Press, 1999,
    153 – 168,
6.  Kahn CR, Smith RJ, and Chin WW : Mechanism of Action of
    Hormones that Act on Cell Surface. In: William’s  Textbook of
    Endocrinology, William DJ and Foster DW (Eds.), W.B. Saunders
    Company, 1992, p.91 – 134.
7.  Abumrad NA, Sfeir Z, Connely MA,Coburn C: Lipid Transporters
    : membrane transport system for cholesterol and  fatty acids.
    Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000; 4:255 – 262.
8.  Clark JH, Schrader WT, and O’Malley BW: Mechanisms of Action
    of Steroid Hormones. In: William’s Textbook of 
    Endocrinology, Wilson JD and Foster DW (Eds.), W.B. Saunders
    Company, 1992, p. 35 – 90.
9.  Staels B : The PPAR system and the regulation of lipoprotein
    metabolism. In: Lipidsand Vascular Disease – Current Issues,
    Betteridge JD (Editor), Martin Dunitz, 2000, p. 27 – 37.
10. Vidal-Puig AJ, Considine RV, Jiminez-Linan M, Werman A, 
    Pories WJ, Caro JF, and Flier JS : Peroxisome 
    Proliferator-activated Receptor Gene Expression in Human
    Tissues. J Clin Invest 1997; 99: 2416 – 2422.
11. Law RE, Goetze SG, Xi XP, Jackson S, Kawano Y et al :
    Expression and Function of PPAR gamma in Rat and Human
    Vascular Smooth Muscle Cells. Circualtion 2000;101:1311-1318.
12. Reginato MJ and Lazar MA : Mechanisms by which 
    Thiazolidinediones Enhance Insulin Action. TEM 1999; 10: 
    9 – 13.
13. DeFronzo : Pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Review
    1997; 5: 177 – 269.
14. White MF, Kahn RC : Molecular Aspect of Insulin Action. In:
    Joslin’s Diabetes Mellitus, 1994, p.139 – 160.
15. National Diabetes Education Initiative (NDEI):  National
    Curriculum Professional Postgraduate Services, 2000.
16. Marx N, Bourcier T, Sukhova GK, Libby P, Plutzky J : PPAR 
    gamma Activation in Human Endothelial Cells Increases  
    Plasminogen Activator Inhibutor Type 1 Expression in. PPAR 
    gamma as an Potential Mediator in Vascular Disease. 
    Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:546-55.
17. Festa A, D’Agostino R, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP,Haffner
    SM : Chronic Subclinical Inflammation as Part of the Insulin 
    Resistance Syndrome- The Insulin Resistance Atherosclerosis 
    Study (IRAS).Circulation 2000;102:42-47.
18. Pasceri V eta al : Modulation of vascular inflammation in
    vitro and In vivo by peroxisome-proliferator-activated 
    receptor-gamma activators. Circulation 2000; 101: 235 – 238.
19. Law RE et al : Expression and function of PPAR gamma in rat
    and human vascular smooth muscle cells. Circulation  2000;
    101: 1311– 1318.


Artikel dibacakan pada simposium diabetes melitus dengan tema “New Approach in the Treatment of Type 2 Diabetes” tgl 21 – 22 Oktober 2000, bertempat di Makassar, sulawesi selatan, Indonesia.

Kehamilan dan hipertiroidisme

Oleh  : Prof. dr John MF Adam SpPD-KEMD

Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran UNHAS

I. PENDAHULUAN

   Hipertiroid adalah  suatu sindrom klinis akibat meningkatnya sekresi hormon  tiroid baik tiroksin (T4), triiodotironin (T3) atau keduanya. Hipertiroid dijumpai 5 - 7 kali lebih sering pada wanita dibanding pria dan terjadi pada  1- 2 dari 1000 kehamilan.

   Terdapat beberapa penyebab hipertiroid pada kehamilan di mana paling sering disebabkan oleh  penyakit Graves.  Hipertiroid pada kehamilan merupakan faktor predisposisi terjadinya abortus, bayi lahir prematur, bayi lahir berat badan rendah, malformasi janin dan meningkatnya risiko kematian  perinatal  sehingga memerlukan penatalaksanaan yang adekuat.

   Diagnosis dan penanganan hipertiroid pada kehamilan merupakan problema tersendiri karena adanya perubahan hormonal dan meningkatnya sejumlah metabolisme selama  kehamilan  menyebabkan beberapa perubahan yang kompleks pada fungsi tiroid.  Pada saat diagnosis hipertiroid ditegakkan, sejumlah  penanganan  yang  dilakukan perlu  mempertimbangkan keadaan janin

  Saat ini sejumlah penelitian hipertiroid pada kehamilan umumnya difokuskan pada fungsi dan status tiroid  pada kehamilan serta penanganan hipertiroid pada kehamilan untuk mencegah komplikasi pada ibu dan janin. Selanjutnya dalam artikel ini akan dibahas mengenai kehamilan pada penderita hipertiroid.

II. FUNGSI DAN STATUS TIROID PADA KEHAMILAN 

   Pada kehamilan, akan disertai dengan beberapa perubahan pada kelenjar dan hormon tiroid . Selama kehamilan terdapat 3 faktor yang bekerja mempengaruhi kelenjar tiroid yaitu :

1. Peningkatan “tyroxin binding globulin”  (TBG) dalam serum.
2. Efek dari peningkatan kadar “human chorionic gonadotropin"

   (hCG)  terhadap  “thyroid stimulating hormon” (TSH) dan 

   kelenjar tiroid.
3. Penurunan aviabilitas iodida terhadap tiroid ibu.

1. Peningkatan  TBG dalam serum

   Peningkatan kadar TBG yaitu protein yang terikat pada T3 dan T4 terjadi akibat meningkatnya hormon estrogen. Tingginya hormon estrogen selama hamil akan mengubah pola glikosilasi TBG pada saat disintesis dihati,  menyebabkan waktu paruh TBG dalam plasma memanjang sehingga menyebabkan  penurunan degradasi TBG perifer  akibat meningkatnya TBG plasma.  Pada keadaan tidak hamil kadar TBG berkisar 12-30 ug/l, sedangkan pada saat hamil dapat mencapai 30-50 ug/l.

   Kadar “total thyroxin” (TT4) dan “total triiodotironin” (TT3) juga meningkat  akibat peningkatan sekresi TBG oleh hati dan penurunan degradasi TBG perifer. Selain  itu  kadar “free thyroxin” (FT4) sedikit meningkat akibat  mekanisme umpan balik dari  produksi TSH yang disupresi. Keadaan ini dimulai sejak awal kehamilan dan bertahan hingga kehamilan 20 minggu.

2. Efek dari peningkatan kadar hCG terhadap TSH dan kelenjar tiroid

  Faktor lain yaitu “human chorionic gonadotropin” (hCG) yang diproduksi dalam jumlah besar selama hamil mampu secara langsung merangsang kelenjar tiroid ibu, di mana terdapat hubungan terbalik antara kadar hCG dengan kadar TSH.  
  
   Dilaporkan bahwa pada 15% kehamilan normal kadar TSH cenderung menurun sampai mencapai kadar yang tidak terdeteksi pada awal kehamilan terutama trimester pertama  dan kembali normal pada  trimester  kedua.  Supresi kadar TSH pada trimester pertama merupakan akibat umpan balik negatif dari kenaikan kadar hCG yang terikat pada receptor TSH kelenjar tiroid.  Selain itu hCG mengandung “thyroid stimulating activity” (TSA) yang mencapai konsentrasi tinggi pada trimester pertama dan menurun pada trimester ketiga. Efek stimulasi hCG 10000 IU/ l  berhubungan dengan kenaikan 0,6 pmol/l FT4 dan penurunan TSH 0,1 mu/l. Kadar hCG yang tinggi dapat terjadi pada kehamilan abnormal seperti mola hidatidosa dan pada keadaan hiperemesis gravidarum.

3. Penurunan aviabilitas iodida terhadap tiroid ibu

   Pada kehamilan terjadi penurunan bioavibilitas iodida karena meningkatnya bersihan ginjal terhadap iodida yang menyebabkan kadar plasma iodida inorganik menurun  dan adanya kebutuhan tambahan dari janin melalui jalur transplasental sehingga terjadi defisiensi relatif iodida.

   Semua perubahan fungsi tiroid pada saat hamil akan kembali normal pada periode post partum  tetapi rasio T3/T4 , kadar tiroglobulin dan volume tiroid menetap sampai 6-12 bulan post partum. Hal ini menunjukkan bahwa kehamilan sendiri merupakan resiko goitrogen .

III. ETIOLOGI HIPERTIROID PADA KEHAMILAN

     Hipertiroid pada kehamilan dapat disebabkan oleh beberapa keadaan  berikut :
1. Penyakit Graves’
2. Gestational Transient Thyrotoxicosis ( GTT )
3. Mola hidatidosa
4. Multinoduler goiter
5. Adenoma toksik
6. Tiroditis subakut
7. Hyperthroidism iatrogenik
8. TSH - producing pituitary tumor
9. Struma ovari
Dari beberapa etiologi  hipertiroid pada kehamilan, etiologi yang terbanyak dilaporkan adalah  Penyakit Graves’ dan GTT.

Penyakit Graves’

  Ada  3 aspek  yang penting dalam perjalanan klinis  penyakit Graves’ pada kehamilan, yaitu :
1. Wanita dengan penyakit tiroid aktif sebelum hamil dan sedang
   mendapat OAT.
2. Wanita yang telah remisi kemudian hamil
3. Ibu hamil tanpa riwayat penyakit Graves’

      Untuk keadan 1 dan 2 di atas, tidak sulit untuk lebih dini menegakkan diagnosis penyakit Graves’ tetapi pada keadaan di mana ibu hamil tanpa riwayat penyakit Graves adalah sulit untuk mengdiagnosis adanya hipertiroidisme oleh karena kehamilan itu sendiri memberi keluhan dan tanda klinis yang mirip hipertiroidisme seperti badan rasa panas, berat badan menurun, takikardi, banyak berkeringat dan kelelahan.

  Perjalanan klinis penyakit Grave’s pada kehamilan ditandai dengan eksaserbasi pada trimester pertama dan periode post partum serta perbaikan gejala pada pertengahan kedua kehamilan.

  Pemeriksaan FT4 menunjukkan kenaikan disertai dengan supresi TSH, meskipun perlu diingat bahwa  supresi TSH dapat terjadi pada 15% kehamilan normal pada trimester pertama. Apabila ditemukan FT4 hanya sedikit meningkat perlu dikonfirmasi dengan pemeriksaan FT3.

Gestational Transient Thyrotoxicosis ( GTT )

  Pada hiperemesis gravidarum yang berat, tes fungsi tiroid perlu dilakukan, oleh karena derajat kelainan tiroid secara langsung berhubungan dengan beratnya muntah dan turunnya berat badan.  Terdapat 2-3%  GTT pada seluruh kehamilan.

  Keadaan GTT yang ditandai dengan mual dan muntah berat membutuhkan perawatan di rumah sakit. Terdapat penurunan berat badan lebih dari 5 lbs (2,27 kg), ketonuria dan gangguan elektrolit terutama hipokalemi. Kadar FT4 meningkat 2-3 kali diatas  normal dengan TSH yang menurun. FT3 juga meningkat tapi tidak terlalu bermakna dibanding FT4. Tidak ditemukan “ anti thyroid peroxidase” (anti TPO)  dan “anti microsomal antibody” (AMA) . Pada pemeriksaan fisis hanya didapatkan tremor ringan dan tidak didapatkan oftalmopati.

  Perbaikan hipertiroid seiring dengan membaiknya muntah dan penambahan berat badan yang biasanya terjadi dalam 2-10 minggu. Pada keadaan ini tidak diperlukan obat anti tiroid, karena terapi obat kurang ditoleransi akibat adanya muntah berat.

IV. DIAGNOSIS

  Pada kasus yang jelas, diagnosis klinis kehamilan dengan hipertiroid mudah ditegakkan. Sebaliknya pada kasus  yang ringan, secara klinis maupun laboratorium kadang-kadang masih sulit untuk membuat diagnosis.

IV.1. Gambaran  klinis

  Pada wanita hamil sering ditemukan tanda klinis yang mirip hipertiroid, seperti gejala hiperdinamik, penurunan berat badan dan struma.  Oleh karena itu pegangan  klinis semata-mata untuk  diagnosis sebaiknya tidak digunakan. Pada seorang penderita hipertiroid Graves’ yang sudah dikenal, gambaran klinis yang klasik seperti oftalmopati atau udem pretibial dapat dipakai sebagai diagnosis penyakit Graves’ yang masih aktif. Selain itu, nadi basal  > 100 kali per menit sangat mengcurigakan adanya hipertiroid.

IV.2. Pemeriksaan  fungsi  tiroid
    
  Sejumlah tes untuk menilai fungsi tiroid pada wanita hamil dapat dilihat pada  gambar 1 di bawah ini.

       Meskipun TSH normal agak menurun pada trimester pertama kehamilan, pemeriksaan TSH serum merupakan tes yang paling praktis untuk evaluasi fungsi tiroid.   Pada penderita dengan TSH abnormal (normal untuk wanita hamil < 0,1 ug/ml) yang disertai dengan kadar FT4 atau FT4I tinggi merupakan diagnostik untuk hipertiroid. Jika kadar FT4 normal perlu pemeriksaan FT3 dan FT3I serum,  jika tinggi dikenal dengan “T3-toxicosis sindrom”. Interpretasi tes fungsi tiroid dapat dilihat pada tabel 1.

      Pada wanita hamil yang mempunyai riwayat penyakit Graves’ aktif maupun inaktif, perlu diperiksa thyroid stimulating immunoglubulin (TSI)  untuk menilai kemungkinan terjadinya “fetal/neonatal hypertyroid”. Antibodi TSH reseptor atau TSI ini termasuk klas IgG yang  dapat melewati plasenta dalam jumlah yang besar sehingga merangsang kelenjar tiroid janin. 

      Kadar TSI yang lebih 500% ( normal < 8%) merupakan prediktor adanya “fetal / neonatal hipertiroid”. Oleh karena pemeriksaan TSI ini sangat mahal, maka pemeriksaannya hanya diindikasikan pada beberapa keadaan tertentu yang menunjukkan kehamilan risiko tinggi . Hal ini dapat dilihat pada tabel 2.

V. PENANGANAN  KEHAMILAN DENGAN HIPERTIROID
    

      Tujuan penanganan kehamilan dengan hipertiroid adalah untuk mengendalikan hipertiroid ibu tanpa menganggu fungsi tiroid janin. Penanganan   hipertiroid   di  sini  adalah  terapi  dengan  obat  anti  tiroid ( OAT )  dan  operasi karena terapi radioaktif merupakan kontraindikasi.

OBAT ANTI TIROID

   Golongan anti tiroid yang banyak dipakai adalah “thionamide” yaitu prophylthiourasil (PTU) dan “carbimasole“ ( neomercazole).  Thionamide dapat menyebabkan sejumlah efek samping yang serius seperti agranulositosis, sedang penggunaan carbimasol menyebabkan “aplasia cutis” pada janin.

   Pada awal kehamilan sebelum terbentuk plasenta, dosis obat anti tiroid sama seperti pada keadaan bukan hamil. Pada kehamilan PTU lebih terpilih,  PTU mula-mula diberikan 100 -150 mg tiap 8 jam.  Setelah penderita eutiroid baik klinis maupun laboratorik, biasanya 4-6 minggu setelah pengobatan  diturunkan menjadi 50 mg tiap 6 jam dan bila tetap eutiroid dosisnya diturunkan dan dipertahankan menjadi 2 kali 50 mg/hari.

   Idealnya FT4 dipantau setiap bulan dan kadar FT4 dipertahankan pada batas atas normal. Bila terjadi rekurensi, dosis dinaikkan kembali menjadi 300 mg/hari atau lebih.  Rekurensi ini lebih sering terjadi pada masa post partum.

   Bila PTU tidak tersedia dapat diberikan neomercazol 2 kali 10 mg/hari. Setelah kadar FT4 turun, dosis diturunkan 5-10 mg/hari. Pada trimester ketiga neomercazol dipertahankan 5 mg/hari.  Pada penyakit Graves’  yang lebih berat, neomercazol lebih dipilih dibanding PTU.

   Pada umumnya dengan pemberian PTU antara 100-200 mg/hari atau neomercasole 5-10 mg/hari selama kehamilan, tidak akan memberikan hipotiroid pada janin. Neomercazol tranfernya melalui plasenta dan ekskresinya melalui ASI lebih besar dibanding PTU. Bioavibilitas neomercazol pada janin 4 kali lebih tinggi dari PTU sehingga lebih mudah menyebabkan hipotiroid.

OPERASI
   
  Dilakukan setelah trimester pertama untuk menghindari abortus. Subtotal tiroidektomi dapat dilakukan pada kasus yang hipersensitif terhadap OAT atau kurang berespon dengan OAT. Jika wanita hamil harus menjalani operasi, harus  dikontrol dengan OAT untuk menghindari krisis tiroid. Setelah operasi penderita harus diawasi untuk menghindari kemungkinan adanya gejala hipotiroid dan bila ini terjadi perlu diberikan “hormon replacement’. Komplikasi jarang terjadi bila ditangani oleh ahli bedah yang terampil. Komplikasi yang sering terjadi adalah paralisis n.laringeus recurren dan hipoparatiroid serta  fetal anoksia.

VI. HASIL  KEHAMILAN

    Pada  kehamilan dengan hipertiroid,  perlu diketahui pula hal yang terjadi pada hasil kehamilan ,yaitu :

Pada Janin

   Hipertiroid pada janin dipikirkan jika  TSH receptor antibodies      ( TSH-R )  menetap hingga trimester II. Diagnosis dapat ditentukan dengan pemeriksaan Ultrasonografi ( USG ) dan terlihat  kelenjar gondok janin yang membesar, takikardi ( 160 x/menit ), retardasi pertumbuhan, janin amat aktif bergerak & maturasi tulang lebih cepat. Pada kasus-kasus tertentu, pemeriksaan darah dari tali pusat dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis dan monitoring terapi, tetapi prosedur ini dapat menyebabkan komplikasi hingga abortus. Jika takikardi janin menetap, diberikan PTU 200-400mg/hr atau Metilmerkaptoimidazol ( MMI ) 20 mg/hr pada ibu hamil .

Pada  neonatal

   Hipertiroid pada neonatal terjadi sekitar 1% dari seluruh kehamilan dengan penyakit Graves’ di Amerika Utara. Diduga, angka kejadiannya bahkan lebih dari itu, sekitar 2-10 %. Gejala klinis hipertiroid pada neonatal antara lain : gagal jatung kongestif, gondok membesar, proptosis, ikterus, hiperiiritabilitas,takikardi & dapat terjadi lahir mati.Penatalaksanaan meliputi pemberian iodida, glukokortikoid, digoksin & beta bloker   ( tergantung pada keadaan kardiovaskulernya ), neonatal ini sebaiknya ditangani bersama dengan ahli anak ( neonatologis ),

VII.  RINGKASAN

   Hipertiroid adalah  suatu sindrom klinis akibat meningkatnya sekresi hormon  tiroid baik tiroksin (T4), triiodotironin (T3) atau keduanya dan dapat terjadi pada 2 dari 1000 kehamilan.Selama kehamilan terjadi perubahan-perubahan pada kelenjar tiroid berupa peningkatan serum TBG, kenaikan kadar hCG dan penurunan bioavibiltas iodida. Adanya riwayat hipertiroid sebelum hamil atau sedang mendapat OAT atau telah remisi kemudian hamil, memudahkan diagnosis. Sedang pada wanita hamil tanpa riwayat hipertiroid sebelumnya, diagnosis akan lebih sulit oleh karena pada kehamilan seringkali memberikan gejala-gejala yang berkaitan dengan peningkatan metabolisme selama kehamilan normal  serupa hipertiroid.
   
   Diagnosis GGT perlu dipikirkan pada wanita hamil yang disertai muntah berat, disertai penurunan berat badan > 2,27 kg  dan pemeriksaan laboratorium membuktikan tidak adanya hipertiroid pada awal kehamilan.    Tujuan penanganan kehamilan pada penderita hipertiroid adalah untuk mendapatkan keadaan metabolik yang normal tanpa mengganggu janin dan PTU direkomendasikan sebagai obat terpilih.    

   Dalam penanganannya, perlu memonitor pengaruh terapi pada kadar hormon tiroid, sehingga terapi sendiri bukan merupakan faktor presipitasi kelainan tiroid lebih lanjut.  Hipertiroid pada kehamilan yang kurang ditangani dengan baik dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas  ibu dan janin sehingga perlu pendekatan multidisipliner.   
 

DAFTAR  PUSTAKA

1.  Adam JMF : Hipertiroid pada kehamilan. Dalam Endokrinologi

    klinik. Editor Masjhur JS, 1990, 113 - 20.
2.  Burrow GN : Antithyroid drug treatment in the thyrotoxic

    pregnant women. In The thyroid and pregnancy. Ed by 

    Beckers J et al , Schattauer, Germany, 1991, 105-14.
3.  Burrow GN : The management of thyrotoxicosis in pregnancy. N

    Eng J Med ,562-65,1985.
4.  Burrow GN : Thyroid diseases in pregnancy. In Thyroid 

    function & disease. Edit by Burrow N et al , WB Saunders Co

    Philadelphia, 1989,   292 - 322.
5.  Burrow GN, Fisher DA, Larsen FR : Maternal and fetal thyroid 

    function.N Eng J Med  331 : 1072 -78, 1994.
6.  Caffrey JT : Transient hyperthyroidism of hyperemesis

    gravidarum : A sheep in Wolf’s clothing. J Am Board Fam

    Pract 13 (1) 2000 (abstract).
7.  Djokomoelyanto R : Thyroid disorders in pregnancy. Media

    Medika Indonesiana 32 : 145-50,1997.
8.  Davis LE, Lucas MJ, Gary D et al : Thyrotoxicosis 

    complicating pregnancy.Am J Obstet Gynecol 160: 63-70,1989.
9.  Glinoer D : The Regulation of thyroid function in pregnancy :

    Pathways of endocrine adaptation from physiology to

    pathology. In  Endocrin Reviews, 1997;3: 404-427
10. Glinoer D : Thyroid Disease During Pregnancy  in  Werner &

    Ingbar’S Thr Thyroid, Eighth edition, Ed. By Braverman LE, 

    Utiger RD,Lippincott  Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000:

    1013-27
11. Hartini SKS : Tirotoksikosis pada kehamilan. Dalam Buku Ajar

    Ilmu Penyakit Dalam jilid I . Editor Syaifoellah  Noer dkk,

    Balai Penerbit FKUI, Jakarta, 1996, 773 - 78.
12. Kennedy RL, Darne J, Cohn M et al : Human chorionic

    gonadotropin may not be responsible for thyroid

    stimulating  activity in normal pregnancy serum. J Clin

    Endocrinol Metab 74:260-65,1992.
13. Koutras DA : Thyroidopathies . Ann N Y Acad Sci 900: 2000

    (abstract).
14. McGregor AM: The thyroid gland and pregnancy. In Scientific

    foundations of obstetrics and gynaecology, 4th ed. Ed by

    Elliot P,Butterworth, Heinemann,1991, 506-12.
15. Pincherra A, Vitti P ,Chiovalto L et al : Strategy in the

    evaluation of the hipothyroidism and thyrotoxicosis in 

    pregnant women. In Thyroid and pregnancy.Ed by Beckers J et 

    al , Schattauer, Germany, 1991,95-104.
16. Wartofsky L : Diseases of the thyroid . In  Harrison’s 

    Principles of InternaMedicine, 14th ed.Ed by Fauci S et 

    al,Mc Graw Hill Co, New York,1998, 2012-27

Peranan orlistat pada penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk

Oleh : Prof. dr John MF Adam SpPD
Sub Bagian Endokrin-Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
PUSDILIP RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar
 

PENDAHULUAN

   Obesitas adalah suatu keadaan dimana terjadi penimbunan lemak tubuh yang berlebihan sehingga dapat membahayakan kesehatan. Ada beberapa cara yang digunakan untuk menentukan keadaan berat badan seseorang. Kriteria obesitas yang paling banyak digunakan adalah yaitu perbandingan antara berat badan dalam kg dibagi tinggi badan dalam meter pangkat dua (BB kg:TB m2) yang dikenal dengan istilah Indeks Massa Tubuh atau IMT.

   Tanpa membedakan wanita dan pria secara umum menurut WHO 1998 seseorang disebut gemuk (overweight) apabila IMT nya 25 kg/m2 atau lebih dan obes bila IMT 30 kg/m2 atau lebih   . Beberapa penelitian di Asia seperti di Hongkong dan Singapura berpendapat bahwa klasifikasi IMT menurut WHO kurang sesuai untuk orang Asia. Oleh karena itu diusulkan klasifikasi lain untuk orang dewasa Asia yaitu gemuk (overweight) bila IMT  23 kg/m2 atau lebih,  sedang obes bila IMT 25 kg/m2 atau lebih. 

  Kegemukan dapat disebabkan oleh berbagai hal, tetapi yang paling utama adalah makan yang berlebihan (overeating). beberapa faktor yang erat kaitannya dengan kegemukan ialah :

1. Makan berlebihan (overeating)
2. Hidup santai (sedentary lifestyle)
3. Ada hubungannya dengan faktor Keturunan (genetic)
4. Aktifitas fisik yang kurang.
5. Penyakit endokrin : hipotiroidisme, sindroma Cushing
6. Obat-obatan: kortikosteroid, progestogen

   Kegemukan pada saat ini merupakan masalah kesehatan diseluruh dunia, khususnya di negara maju dan yang sedang berkembang. Di negara maju seperti Inggris dan Amerika Serikat dalam dua dekade terakhir gemuk dan obes meningkat sekitar 15%, hal ini mengakibatkan populasi mereka yang gemuk dan obes di negara maju mencapai 50% dari jumlah populasi . Akibat dari gemuk dan obes memberi dampak pada berbagai resiko penyakit khususnya penyakit jantung koroner, hipertensi dan diabetes melitus. Oleh karena itu pengobatan pada mereka yang gemuk dan obes perlu mendapat perhatian khusus, mengingat sebagian besar dari mereka tidak memberi keluhan yang khas.

KEGEMUKAN DAN DIABETES MELITUS

   Klasifikasi diabetes melitus (DM) yang baru diperkenalkan oleh American Diabetes Association tahun l997 membagi DM dalam empat kelompok yaitu DM tipe 1, DM tipe 2, DM bentuk khusus, dan DM gestasional. Untuk DM tipe 2 tidak lagi dibedakan antara yang gemuk dan tidak gemuk. Walaupun demikian dari segi pemilihan obat hipoglikemik oral / terapi, masih tetap dibedakan antara DM tipe 2 gemuk (obes) dan tidak gemuk (non-obes) . Di negara barat seperti Amerika Serikat DM tipe 2 gemuk ditemukan sekitar 70-80%. Dari data beberapa poliklinik diabetes di Indonesia, penderita DM gemuk hanya berkisar 50-65%. Obesitas dan diabetes melitus sangat erat kaitannya dengan resiko penyakit kardiovaskuler, dan keduanya termasuk dalam apa yang disebut sindroma resistensi insulin.

   Makin gemuk seseorang makin besar kemungkinan menderita diabetes melitus tipe 2 . Diperkirakan pada obesitas resiko menderita diabetes melitus tipe 2 mencapai  57%. 

PENATALAKSANAAN DIABETES MELITUS GEMUK

   Penatalaksanaan pada setiap penderita DM terdiri atas a) penatalaksanaan non-farmakologik yaitu terapi nutrisi medik (perencanaan makan), olah raga, edukasi, dan b) pemakaian obat untuk menurunkan kadar glukosa darah. Khusus untuk penderita DM tipe 2 gemuk penatalaksanaan non-farmakologik sangat penting, oleh karena hanya dengan terapi nutrisi medik dan olah raga dapat menurunkan berat badan penderita. Telah terbukti bahwa dengan meningkatnya berat badan >10% dari berat badan awal akan meningkatkan resiko terjadinya DM . Sebaliknya dengan menurunkan berat badan penderita DM gemuk dapat memperbaiki keadaan intoleransi glukosa.

   Terapi non farmakologik memang menjadi tujuan utama pada DM gemuk, sayangnya terapi non-farmakologik tidak selalu berhasil, bahkan lebih sering gagal. Oleh karena itu beberapa upaya telah diusahakan untuk tetap berusaha menurunkan berat badan penderita DM tipe 2 gemuk, antara lain adalah dengan penambahan obat-antiobesitas seperti orlistat. Oleh karena penderita DM gemuk sering disertai dengan berbagai kelainan metabolik lainnya seperti adanya resistensi insulin / hiperinsulinemi, tingginya kadar trigliserid disertai rendahnya HDL-kolesterol, dan hipertensi. Dengan sendirinya pengobatan pada penderita diabetes melitus gemuk harus diperhitungkan semua faktor tersebut.

PENGOBATAN FARMAKOLOGIK DM GEMUK

1. Obat hipoglikemik oral
  Pada saat ini telah dipasarkan sebanyak 5 jenis obat hipoglikemik oral yaitu sulfonilurea, biguanid, alpha glucosidase inhibitor (akarbose), non-sulfonilurea sekretogogue (repaglinid, natiglinid), dan thiozolidinediones (pioglitazon, rosiglitazon). Dalam pemilihan obat hipoglikemik oral untuk diabetes melitus gemuk selalu harus diperhatikan efek samping meningkatnya kadar insulin plasma, dan bertambahnya berat badan. Golongan thiozolidinediones, metformin, akarbose serta repaglinide dianjurkan untuk diabetes melitus gemuk .

2. Obat yang berkaitan dengan faktor resiko kardiovaskuler
a. Obat antihipertensi seperti ACE-inhibitor dan Ca antagonis
b. Obat hipolipidemik golongan statin maupun fibrat

3. Obat anti obesitas
   Obat anti obesitas yang paling banyak digunakan pada saat ini adalah golongan penghambat enzim lipase pankreas di usus yaitu orlistat (Xenical).

EFEK ORLISTAT PADA DM TIPE 2 GEMUK.

   Lemak yang kita makan akan dicerna oleh lipase dari lambung dan pankreas. Orlistat adalah suatu sintetik lipase inhibitor yang mencegah hidrolisis trigliserid di makanan sehingga mencegah penyerapan monogliserid dan lemak bebas di usus. Dengan menekan penyerapan lemak di usus maka deposit lemak tubuh akan menurun. Perlu selalu diingat bahwa pemberian orlistat selalu harus diikuti dengan terapi nutrisi medik dan olah raga untuk mendapat penurunan berat badan yang baik. Pada umumnya dengan penurunan berat badan sebesar 5%-10% dari berat badan awal pada mereka yang gemuk sudah dapat mengurangi resiko penyakit kardiovaskuler antara lain penurunan kadar insulin basal dan memperbaiki kadar glukosa darah . 

   Langkah pertama pengobatan pada penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk adalah menurunkan berat badan yang selalu dimulai dengan diet rendah kalori dan olah raga. Adalah suatu kenyataan bahwa baik pengobatan diet rendah kalori maupun olah raga dapat menurunkan berat badan tetapi sulit untuk mempertahankan berat badan yang sudah turun dalam jangka lama. Selain itu pemberian obat golongan sulfonilurea akan menambah berat badan penderita. Oleh karena itu perlu dicari alternatif lain untuk berusaha menurunkan berat badan penderita dan mempertahankan berat badan yang sudah turun. dari berbagai penelitian tentang  orlistat, obat tersebut memang telah terbukti  dapat menurunkan berat badan pada penderita gemuk dan mempertahankan berat badan yang sudah turun.

Efek samping  orlistat yang mungkin dapat ditemukan

   Efek samping obat pada umumnya berkaitan dengan saluran cerna seperti sering flatus, bercak minyak (oily spotting), buang air besar yang sulit ditahan, tinja berminyak, buang air besar yang lebih sering. Tidak ditemukan adanya kejadian batu kantong empedu maupun batu ginjal.

RINGKASAN

   Diabetes melitus tipe 2 gemuk paling banyak ditemukan di klinik. Selain menggunakan obat hipoglikemik oral, penurunan berat badan sangat penting. Dengan menurunkan berat badan penderita yaitu dengan terapi nutrisi medik (diet) dan olah raga selain dapat memperbaiki kadar glukosa plasma juga dapat mengurangi faktor-faktor resiko penyakit jantung koroner lainnya seperti kadar lipid plasma, kadar insulin plasma, dan tekanan darah .Penurunan berat badan 5-10% saja sudah dapat memperbaiki faktor-faktor resiko penyakit jantung koroner yang disebut diatas.

  Adalah suatu kenyataan bahwa penurunan berat badan dengan diet dan olah raga sulit untuk dipertahankan dalam jangka waktu lama. Oleh karena itu beberapa peneliti menganjurkan penambahan obat anti obesitas seperti orlistat. Hasil penelitian Hollander dkk pada penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk yang mendapat tambahan obat orlistat selain terapi nutrisi medik kalori rendah menunjukkan bahwa pemberian tambahan orlistat pada penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk tidak hanya menurunkan berat badan saja tetapi juga menurunkan kadar glukosa plasma puasa, HbA1c, dan memperbaiki profil lipid serum.

 

Daftar Pustaka

1. The Asia Pacific Perspective: Redefining obesity and 

   its treatment. Assessment Diagnosis. 2000:15-21.
2. Lean MEJ. Why do some people get fat?. Obesity a clinical

   issue. 1996;8-12.
3. Wilding J. Science, medicine, and the future: obesity

   treatment. BMJ. 1997;315:997-1000.
4. Kassirer JP, Angell M. Losing weight – an ill-fated new years

   resolution. N Engl J Med. 1998;338:52-54.
5. Defronzo RA. Insulin resistance and hyperinsulinemia: the link

   between NIDDM, CAD, hypertension and dyslipidemia. New 

   Horizons in Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease.

   Schwartz CJ, Born GVR (eds). 1995:11-27.
6. Deedwania PC. The deadly quartet revisited. Am J Med. 1998;105

   (1A):1S-3S.
7. Westlund K, Nicolaysen JM. Ten-year mortality and morbidity

   related to serum cholesterol: a follow-up of 3751 men aged

   40-49. Scand J Clin Lab Invest 1972;30 (suppl 127):3-24.
8. Wannamethee SG, Shaper AG. Weight change and duration of

   overweight and obesity in the incidence of type 2  diabetes.

   Diabetes Care. 1999;22:1266-1272.
9. Scheen AJ, Lefebvre PJ. Management of the obese diabetic

   patient. Diabetes Review. 1999;7:77-93. 

10.Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, Lucas CP, Boldrin 

   MN,Rissanen A, Wilding JPH, Sjostrom L.  Effects of

   weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression

   to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med.

   2000;160:1321-26.
11.Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, Kelley D, McGill J, Taylor

   T, Weiss SR, Crockett SE, Kaplan RA, Comstock J, Lucas CP,

   Lodewick PA, Canovatchel W, Chung J, Hauptman J. Role of

   orlistat in the treatment of obese patients  with type 2 

   diabetes. Diabetes Care. 1998;21:1228—94.

Artikel dibacakan pada SIMPOSIUM DIABETES MELITUS
dengan tema “New Approach in the Treatment of Type 2 Diabetes”
bertempat di Makassar, 21 – 22 Oktober 2000

Mengenai penelitian orlistat silahkan baca artikel Penatalakasanaan penderita gemuk-obes dan manfaat klinis orlistat